Predictors of chronic etizolam use among newly treated patients: a 21-year retrospective cohort study

技术摘要：新发治疗患者长期使用艾迪沙（Etizolam）的预测因子

问题陈述
艾迪沙是一种在日本广泛用于治疗失眠、焦虑和心身症状的噻二氮卓类抗焦虑药，其长期使用、依赖、撤药反应以及在老年患者中的不良事件引起了临床上的高度关注。虽然日本采取了监管干预措施——例如 2016 年限制处方时长不超过 30 天以及针对长期处方的经济惩罚措施——旨在减轻苯二氮卓类药物相关的风险，但这些措施对患者层面持续用药模式的影响尚不明确。现有文献主要侧重于总体的处方趋势，而非个体患者的治疗轨迹。因此，目前缺乏关于新开具艾迪沙处方的使用者多频繁转向慢性长期使用的相关数据，也缺乏关于哪些特定临床因素能预测这种长期持续使用的研究。

研究方法
作者利用来自日本一家三级大学医院的电子病历（EMR）数据，进行了一项为期 21 年的回顾性队列研究，涵盖的时间段为 2001 年 4 月 1 日至 2022 年 3 月 31 日。该医院于 2001 年 4 月成立，这使得研究人员能够在数据库中识别出所有“新开具”艾迪沙处方的使用者，因为系统中不存在此前的处方记录。

• 研究对象： 在研究期间首次获得艾迪沙处方的 12,771 名患者。
• 定义：
  • 慢性使用（Chronic Use）： 主要定义为治疗持续时间 $\ge$ 3 个月。研究还使用 $\ge$ 6 个月和 $\ge$ 1 年的定义进行了敏感性分析。
  • 非慢性使用（Non-Chronic Use）： 治疗持续时间 $<$ 3 个月。
• 变量： 在首次处方时收集的数据包括年龄、性别、科室类型（精神科、内科、外科/其他）、初始剂量、初始处方时长以及起始财政年度。
• 统计分析： 使用 Cochran–Armitage 趋势检验评估持续率的时间趋势。采用单变量和多变量逻辑回归分析来确定慢性使用的独立预测因子，并计算调整后的优势比（OR）及 95% 置信区间（CI）。

关键结果

• 时间趋势： 在 21 年的研究期间，新开具处方的年度人数以及 3 个月、6 个月和 1 年时的持续率均呈现显著下降趋势（所有 $p < 0.001$）。
• 慢性使用患病率： 尽管新处方量和持续率有所下降，但慢性使用仍然普遍存在。在 2001 至 2020 财政年度间开具艾迪沙处方的 12,519 名患者中，有 3,981 名（31.8%）持续治疗至少 3 个月。
• 慢性使用的预测因子： 多变量逻辑回归识别出四个与艾迪沙慢性使用显著相关的独立因素：
  1. 高龄： 与 40–60 岁参照组相比，60–75 岁的患者（OR 1.563）和 $\ge$ 75 岁的患者（OR 1.705）具有更高的慢性使用风险。
  2. 初始处方剂量： 较高的初始剂量与风险增加相关。与 $\le$ 0.5 mg/天相比，0.5–1.0 mg/天（OR 1.604）和 $>1.0$ mg/天（OR 1.641）的剂量显示出更高的使用概率。
  3. 初始处方时长： 较长的初始时长是强力的预测因子。与 $\le$ 3 天相比，时长 $>14$ 天的处方 OR 值为 3.116。
  4. 科室类型： 最初在外科及其他非精神科科室开具艾迪沙处方的患者，其慢性持续使用的概率高于精神科患者（OR 1.317）。
• 非显著因素： 性别在慢性使用方面没有观察到显著差异。
• 敏感性分析： 当将慢性使用定义为 $\ge$ 6 个月或 $\ge$ 1 年时，结果保持一致。
• 相关诊断： 最常见的适应症包括失眠、焦虑障碍、抑郁、腰痛和紧张性头痛。

意义与主张
本文主张，尽管二十年来的监管改革和意识提升成功降低了艾迪沙新处方的总量和短期持续率，但并未消除慢性暴露。仍有相当比例（约三分之一）的新开处方患者会转向长期使用。

研究强调，处方量的减少并不一定意味着患者层面慢性暴露的等量减少。作者强调，在起始阶段的具体处方特征——特别是高龄、高初始剂量和较长的初始处方时长——是预测长期持续使用的可干预风险因素。此外，非精神科科室表现出较高的慢性持续率这一发现表明，不同临床环境下的用药文化和对减药策略（deprescribing strategies）的熟悉程度存在显著差异。

作者得出结论，在起始阶段进行谨慎处方、定期进行药物审查以及开展针对性的减药支持，是减少艾迪沙慢性暴露的关键策略，特别是针对老年人群和在非精神科科室接受治疗的患者。本研究作为一项长期的患者层面队列分析，证明了尽管有监管干预措施，苯二氮卓类药物的慢性使用现象依然持续存在。