Effects on cognition of regional astrogliosis assessed by 18F-SMBT-1 PET in non- demented individuals

技术摘要：通过 18F-SMBT-1 PET 评估非痴呆个体中区域性星形胶质细胞增生对认知的影响

问题陈述
阿尔茨海默病（AD）的特征是 β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化 tau 蛋白的积累，然而仅靠这些蛋白质并不能完全解释观察到的认知下降的临床异质性。神经炎症，特别是星形胶质细胞增生（即星形胶质细胞的激活），是 AD 病理学中的一个关键因素。虽然血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）已被证实与较差的认知水平相关，但它缺乏空间分辨率。此外，星形胶质细胞增生影响认知下降的具体机制，特别是神经保护生长因子（如 BDNF、IGFR1）在介导这一关系中的作用，目前仍不明确。现有的用于成像星形胶质细胞增生的 MAO-B 示踪剂在动力学和敏感性方面存在局限性。本研究旨在解决使用新型示踪剂 18F-SMBT-1 评估非痴呆个体中区域性星形胶质细胞增生的需求，并探讨外周炎症标记物和生长因子是否介导了星形胶细胞增生与认知表现之间的关系。

方法学
本研究对来自 INROAADS（炎症在衰老与阿尔茨海默病中的作用研究）队列的 94 名非痴呆参与者进行了横断面分析。

• 参与者： 平均年龄 68±7 岁；52% 为女性；89% 为白人。根据 11C-PiB PET 成像结果，参与者按 Aβ 状态分为 A-（n=76）和 A+（n=18）组。
• 神经影像学：
  • 星形胶质细胞增生： 通过 18F-SMBT-1 PET（注射后 70–90 分钟累加）进行评估，该示踪剂靶向过度表达的单胺氧化酶-B（MAO-B）于反应性星形胶质细胞中。
  • Aβ 状态： 通过 11C-PiB PET（注射后 50–70 分钟累加）进行评估，并转换为 Centiloid (CL) 单位。
  • 结构成像： 使用 3.0T MRI（MPRAGE 和 FLAIR）进行分区和配准。
• 生物标志物： 使用 NULISAseq CNS 试剂盒分析血浆样本，以量化 GFAP、外周炎症标记物（IL-6、CRP、TNF、IL-4、IL-10、IL-13）和生长因子（BDNF、VGF、VEGFA、VEGFD、IGF1R、IGFBP7）。
• 认知评估： 使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估整体认知，并使用特定测试评估言语记忆（词表延迟回忆）、视觉记忆（Benson 复杂图形延迟回忆）、注意力和执行功能（数字广度前向测试、字母流畅度测试和时钟绘图测试）。
• 统计分析： 使用经年龄、性别和教育程度调整的稳健线性回归模型来评估星形胶质细胞增生、炎症、生长因子与认知之间的关系。进行了因果中介分析，以测试 BDNF 和 IGFR1 是否介导了星形胶质细胞增生与视觉记忆之间的关系，并按 Aβ 状态进行了分层。

主要贡献

1. 18F-SMBT-1 的应用： 本研究应用了可逆性 MAO-B 示踪剂 18F-SMBT-1 来评估非痴呆人群中的区域性星形胶质细胞增生，证明了其在检测早期病理变化方面的效用。
2. 按 Aβ 状态分层： 分析明确区分了 Aβ 阴性和 Aβ 阳性的非痴呆个体，揭示了星形胶质细胞增生对认知的影响取决于淀粉样蛋白病理的存在。
3. 中介分析： 研究调查了生长因子（BDNF 和 IGFR1）作为星形胶质细胞增生与认知下降之间关系的特定中介作用，并确定了 IGFR1 的抑制性中介效应。

结果

• 星形胶质细胞增生与 Aβ 状态： A+ 个体前皮质的结果显示 18F-SMBT-1 结合量显著高于 A- 个体。两组之间未发现其他区域差异。
• 星形胶质细胞增生与认知：
  • 整体认知： 在 A- 或 A+ 组中，18F-SMBT-1 结合量与 MoCA 得分之间均未发现显著关联。
  • 领域特定认知（仅限 A+ 组）： 在 A+ 个体中，多个区域（包括前皮质、后皮质、下/上顶叶和 DLPFC）较高的 18F-SMBT-1 结合量与较差的言语记忆、视觉记忆和执行功能显著相关。
  • A- 组： 星形胶质细胞增生与任何认知领域均未发现显著关联。
• 外周标记物：
  • 在 A+ 个体中，较高的 IL-6 与较差的整体认知和执行功能相关，而较高的 IL-10 与较好的认知相关。
  • 在 A- 个体中，较高的 IL-4 与较好的视觉记忆相关，而较高的 IGFBP7 与较好的执行功能相关。
• 中介分析：
  • BDNF： 未显著中介星形胶质细胞增生与视觉记忆之间的关系。
  • IGFR1： 显示出对 18F-SMBT-1 星形胶质细胞增生与较差视觉记忆之间关联的显著抑制性中介效应，但仅限于 A+ 个体。IGFR1 解释了这种负面效应中超过 50% 的抑制作用。当使用血浆 GFAP 测量星形胶质细胞增生时，并未观察到此效应。

意义与主张
作者得出结论，在具有低水平 AD 病理的非痴呆人群中，区域性星形胶质细胞增生（通过 18F-SMBT-1 测量）与较差的认知表现相关，但这种关系仅限于 Aβ 阳性的个体。这表明，星形胶质细胞增生可能是 AD 特别是在存在淀粉样蛋白病理的情况下，疾病进展中的一个相关早期机制。

此外，研究声称 IGFR1 发挥着神经保护性的抑制作用，减轻了 Aβ 相关星形胶质细胞增生对视觉记忆的负面影响。作者认为，这一发现强调了一种潜在的稳态反应，即 IGFR1 信号传导可能抵消由过度表达 MAO-B 的反应性星形胶质细胞引起的记忆损伤。作者指出，18F-SMBT-1 似乎是比血浆 GFAP 更具特异性的 AD 相关星形胶质细胞增生指标，因为中介效应仅在通过 PET 示踪剂测量时才被观察到。

作者谦逊地将这些发现界定为对一个小规模队列的基线评估，承认由于病理流行率较低以及数据的横断面性质，限制了得出关于这些机制长期演变的确定性因果结论的能力。作者强调，需要未来的纵向研究来确认 IGFR1 的作用以及星形胶质细胞增生在 AD 谱系中的轨迹。