Effects on cognition of regional astrogliosis assessed by 18F-SMBT-1 PET in non- demented individuals

技術要約：非認知症個人における18F-SMBT-1 PETを用いた地域的アストログリオーシスが認知機能に及ぼす影響の評価

問題提起
アルツハイマー病（AD）は、アミロイドベータ（Aβ）および過リン酸化タウの蓄積を特徴とするが、これらのタンパク質だけでは観察される臨床的な異質性を十分に説明できない。神経炎症、特にアストログリオーシス（アストロサイトの活性化）は、AD病理における重要な因子である。血漿中のグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は認知機能の悪化と関連しているとされるが、空間解像度に欠ける。さらに、アストログリオーシスが認知機能低下にどのように影響を与えるかというメカニズム、特に神経保護的な成長因子（例：BDNF、IGFR1）がこの関係を媒介する役割については、依然として不明である。アストログリオーシスを画像化するための既存のMAO-Bトレーサーには、キネティクスや感度の面で限界がある。本研究は、新規トレーサーである18F-SMBT-1を用いて非認知症個人における地域的なアストログリオーシスを評価し、末梢の炎症マーカーおよび成長因子がアストログリオーシスと認知パフォーマンスの関係を媒介しているかどうかを探求する必要性に取り組むものである。

方法論
本研究では、INROAADS（INflammation ROles in Aging and Alzheimer's disease Study）コホートから抽出された94名の非認知症参加者を対象とした横断的解析を実施した。

• 参加者: 平均年齢68±7歳、女性52%、白人89%。参加者は11C-PiB PETイメージングに基づくAβステータスにより、A-群（n=76）およびA+群（n=18）に層別化された。
• 神経イメージング:
  • アストログリオーシス: 反応性アストロサイトにおいて過剰発現するモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を標的とするトレーサーである18F-SMBT-1（注入後70〜90分で加算）を用いて評価。
  • Aβステータス: 11C-PiB PET（注入後50〜70分で加算）を用いて評価し、Centiloid（CL）単位に変換。
  • 構造: 3.0T MRI（MPRAGEおよびFLAIR）をパーセレーションおよびレジストレーションに使用。
• バイオマーカー: NULISAseq CNSキットを用い、血漿サンプル中のGFAP、末梢炎症マーカー（IL-6、CRP、TNF、IL-4、IL-10、IL-13）、および成長因子（BDNF、VGF、VEGFA、VEGFD、IGF1R、IGFBP7）を定量化した。
• 認知機能評価: 全般的な認知機能にはモントリオール認知評価（MoCA）を用い、特定のテストとして、言語記憶（単語リスト遅延再生）、視覚記憶（ベンソン複雑図形遅延再生）、注意（数字スパン順唱）、および実行機能（文字流暢性と時計描画テスト）を評価した。
• 統計解析: 年齢、性別、教育歴を調整した頑健な線形回帰モデルを用い、アストログリオーシス、炎症、成長因子、および認知機能の間の関係を評価した。因果媒介分析を行い、Aβステータスによって層別化された上で、BDNFおよびIGFR1がアストログリオーシスと視覚記憶の関連を媒介するかどうかを検証した。

主要な貢献

1. 18F-SMBT-1の適用: 本研究は、可逆的なMAO-Bトレーサーである18F-SMBT-1を非認知症集団における地域的なアストログリオーシスの評価に適用し、初期の病理学的変化を検出する上での有用性を実証した。
2. Aβステータスによる層別化: 解析において、Aβ陰性とAβ陽性の非認知症個人を明確に区別しており、アストログリオーシスが認知機能に及ぼす影響はアミロイド病理の存在に依存することを明らかにした。
3. 媒介分析: 成長因子（BDNFおよびIGFR1）がアストログリオーシスと認知機能低下の間の媒介因子として果たす具体的な役割を調査し、IGFR1による抑制的な媒介効果を特定した。

結果

• アストログリオーシスとAβステータス: プレクシナ（precuneus）における18F-SMBT-1の結合は、A-群と比較してA+群で有意に高かった。その他の領域におけるグループ間の有意な差は見られなかった。
• アストログリオーシスと認知機能:
  • 全般的な認知機能: A-群およびA+群のいずれにおいても、18F-SMBT-1結合とMoCAスコアの間に有意な関連は見られなかった。
  • ドメイン特異的な認知機能（A+群のみ）: A+個人の間では、複数の領域（プレクシナ、後帯状皮質、下/上頂葉、およびDLPFCを含む）における高い18F-SMBT-1結合が、言語記憶、視覚記憶、および実行機能の悪化と有意に関連していた。
  • A- 群: アストログリオーシスとどの認知ドメインの間にも、有意な関連は見られなかった。
• 末梢マーカー:
  • A+個人の間では、高いIL-6が全般的な認知機能および実行機能の悪化と関連していた一方、高いIL-10は良好な認知機能と関連していた。
  • A-個人の間では、高いIL-4が良好な視覚記憶と関連し、高いIGFBP7が良好な実行機能と関連していた。
• 媒介分析:
  • BDNF: アストログリオーシスと視覚記憶の関係を有意に媒介しなかった。
  • IGFR1: A+個人のみに限って、18F-SMBT-1によるアストログリオーシスと視覚記憶の悪化との関連に対し、有意な抑制的媒介効果を示した。IGFR1はこの負の影響の抑制において50%以上を占めていた。この効果は、アストログリオーシスを血漿GFAPを用いて測定した場合には観察されなかった。

意義および主張
著者らは、AD病理レベルが低い非認知症集団において、地域的なアストログリオーシス（18F-SMBT-1により測定）は認知パフォーマンスの低下と関連しているが、この関係はAβ陽性の個人に限定されていると結論付けている。このことは、アストログリオーシスが、特にアミロイド病理が存在する場合において、ADの進行における関連する初期メカニズムである可能性を示唆している。

さらに、本研究は、IGFR1が神経保護的な抑制的役割を果たし、Aβに関連するアストログリオーシスによる視覚記憶への悪影響を緩和していると主張している。著者らは、この知見は、IGFR1シグナル伝達がMAO-Bを過剰発現する反応性アストロサイトによる記憶障害を打ち消すような、恒常性維持反応を浮き彫りにしていると仮定している。また、18F-SMBT-1は、媒介効果がPETトレーサーでのみ観察されたことから、血漿GFAPよりもADに関連するアストログリオーシスのより特異的な指標であると考えられると述べている。

著者らは、これらの知見を小規模なコホートに基づくベースライン評価として控えめに位置づけ、病理の低頻度性と横断的なデータの性質が、これらのメカニズムの長期的な進化に関する決定的な因果関係の結論を導くことを制限していることを認めている。著者らは、IGFR1の役割とADスペクトラムにおけるアストログリオーシスの軌跡を確認するために、将来の縦断的研究が必要であることを強調している。