Effects on cognition of regional astrogliosis assessed by 18F-SMBT-1 PET in non- demented individuals

Résumé technique : Effets de l'astrogliose régionale sur la cognition évalués par TEP au 18F-SMBT-1 chez des individus non déments

Énoncé du problème
La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) et de protéine tau hyperphosphorylée, pourtant ces protéines seules n'expliquent pas entièrement l'hétérogénéité clinique du déclin cognitif. La neuroinflammation, spécifiquement l'astrogliose (l'activation des astrocytes), est un facteur critique dans la pathologie de la MA. Bien que la protéine fibrillaire gliale acide (GFAP) plasmatique ait été liée à un déclin cognitif plus marqué, elle manque de résolution spatiale. De plus, les mécanismes par lesquels l'astrogliose influence le déclin cognitif, notamment le rôle des facteurs de croissance neuroprotecteurs (ex. : BDNF, IGFR1) dans la médiation de cette relation, restent obscurs. Les traceurs de la MAO-B existants pour l'imagerie de l'astrogliose présentent des limites en termes de cinétique et de sensibilité. Cette étude répond à la nécessité d'évaluer l'astrogliose régionale à l'aide du nouveau traceur 18F-SMBT-1 chez des individus non déments et d'explorer si les marqueurs inflammatoires périphériques et les facteurs de croissance médient la relation entre l'astrogliose et la performance cognitive.

Méthodologie
L'étude a utilisé une analyse transversale de 94 participants non déments de la cohorte INROAADS (INflammation ROles in Aging and Alzheimer's disease Study).

• Participants : Âge moyen 68±7 ans ; 52 % de femmes ; 89 % de type blanc. Les participants ont été stratifiés par statut Aβ en groupes A- (n=76) et A+ (n=18) basés sur l'imagerie TEP 11C-PiB.
• Neuroimagerie :
  • Astrogliose : Évaluée par TEP 18F-SMBT-1 (somme de 70–90 min post-injection), un traceur ciblant la Monoamine Oxydase-B (MAO-B) surexprimée dans les astrocytes réactifs.
  • Statut Aβ : Évalué par TEP 11C-PiB (somme de 50–70 min post-injection), converti en unités Centiloid (CL).
  • Structurel : IRM 3.0T (MPRAGE et FLAIR) utilisée pour la parcellisation et le recalage.
• Biomarqueurs : Des échantillons de plasma ont été analysés à l'aide du kit NULISAseq CNS pour quantifier la GFAP, les marqueurs inflammatoires périphériques (IL-6, CRP, TNF, IL-4, IL-10, IL-13) et les facteurs de croissance (BDNF, VGF, VEGFA, VEGFD, IGF1R, IGFBP7).
• Évaluation cognitive : Évaluée via le Montreal Cognitive Assessment (MoCA) pour la cognition globale, et des tests spécifiques pour la mémoire verbale (rappel différé de liste de mots), la mémoire visuelle (dessin complexe de Benson en rappel différé), l'attention (span de chiffres direct) et les fonctions exécutives (fluence de lettres et test de l'horloge).
• Analyse statistique : Des modèles de régression linéaire robuste ajustés selon l'âge, le sexe et l'éducation ont été utilisés pour évaluer les relations entre l'astrogliose, l'inflammation, les facteurs de croissance et la cognition. Des analyses de médiation causale ont été réalisées pour tester si le BDNF et l'IGFR1 médient l'association entre l'astrogliose et la mémoire visuelle, stratifiées par statut Aβ.

Contributions clés

1. Application du 18F-SMBT-1 : Cette étude applique le traceur réversible de la MAO-B 18F-SMBT-1 pour évaluer l'astrogliose régionale dans une population non démente, démontrant son utilité pour détecter des changements pathologiques précoces.
2. Stratification par statut Aβ : L'analyse différencie explicitement les individus non déments Aβ-négatifs des Aβ-positifs, révélant que l'impact de l'astrogliose sur la cognition est tributaire de la présence de la pathologie amyloïde.
3. Analyse de médiation : L'étude examine le rôle spécifique des facteurs de croissance (BDNF et IGFR1) comme médiateurs entre l'astrogliose et le déclin cognitif, identifiant un effet de médiation suppresseur par l'IGFR1.

Résultats

• Astrogliose et statut Aβ : La liaison du 18F-SMBT-1 dans le précuneus était significativement plus élevée chez les individus A+ par rapport aux individus A-. Aucune autre différence régionale n'a été trouvée entre les groupes.
• Astrogliose et cognition :
  • Cognition globale : Aucune association significative n'a été trouvée entre la liaison du 18F-SMBT-1 et les scores du MoCA, que ce soit dans le groupe A- ou A+.
  • Cognition par domaine (groupe A+ uniquement) : Chez les individus A+, une liaison plus élevée du 18F-SMBT-1 dans plusieurs régions (notamment le précuneus, le cingulaire postérieur, le pariétal inférieur/supérieur et le DLPFC) était significativement associée à une moins bonne mémoire verbale, mémoire visuelle et fonctions exécutives.
  • Groupe A- : Aucune association significative n'a été trouvée entre l'astrogliose et un domaine cognitif.
• Marqueurs périphériques :
  • Chez les individus A+, une IL-6 plus élevée était associée à une moins bonne cognition globale et aux fonctions exécutives, tandis qu'une IL-10 plus élevée était associée à une meilleure cognition.
  • Chez les individus A-, une IL-4 plus élevée était associée à une meilleure mémoire visuelle, et un IGFBP7 plus élevé était associé à de meilleures fonctions exécutives.
• Analyse de médiation :
  • BDNF : N'a pas médié de manière significative la relation entre l'astrogliose et la mémoire visuelle.
  • IGFR1 : A montré un effet de médiation suppresseur significatif sur l'association entre l'astrogliose par 18F-SMBT-1 et une moins bonne mémoire visuelle, mais uniquement chez les individus A+. L'IGFR1 a expliqué plus de 50 % de la suppression de cet effet négatif. Cet effet n'a pas été observé lorsque l'astrogliose était mesurée via la GFAP plasmatique.

Signification et affirmations
Les auteurs concluent que, dans une population non démente présentant de faibles niveaux de pathologie d'Alzheimer, l'astrogliose régionale (mesurée par 18F-SMBT-1) est associée à une moins bonne performance cognitive, mais que cette relation est restreinte aux individus Aβ-positifs. Cela suggère que l'astrogliose peut être un mécanisme précoce pertinent dans la progression de la maladie d'Alzheimer, spécifiquement en présence de la pathologie amyloïde.

De plus, l'étude affirme que l'IGFR1 joue un rôle neuroprotecteur et suppresseur, atténuant l'impact négatif de l'astrogliose liée à l'Aβ sur la mémoire visuelle. Les auteurs postulent que ce résultat met en évidence une réponse homéostatique potentielle où la signalisation de l'IGFR1 pourrait contrebalancer l'altération de la mémoire causée par les astrocytes réactifs surexprimant la MAO-B. Les auteurs notent que le 18F-SMBT-1 semble être un indicateur plus spécifique de l'astrogliose pertinente pour la MA que la GFAP plasmatique, car l'effet de médiation n'a été observé qu'avec le traceur TEP.

L'article présente modestement ces résultats comme une évaluation de base d'une petite cohorte, reconnaissant que la faible prévalence de la pathologie et la nature transversale des données limitent la capacité à tirer des conclusions causales définitives concernant l'évolution à long terme de ces mécanismes. Les auteurs soulignent la nécessité de futures études longitudinales pour confirmer le rôle de l'IGFR1 et la trajectoire de l'astrogliose dans le spectre de la maladie d'Alzheimer.