Effects on cognition of regional astrogliosis assessed by 18F-SMBT-1 PET in non- demented individuals

Resumen Técnico: Efectos de la astrogliosis regional en la cognición evaluados mediante PET con 18F-SMBT-1 en individuos no dementes

Planteamiento del problema
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la acumulación de beta-amiloide (Aβ) y tau hiperfosforilada, pero estas proteínas por sí solas no explican completamente la heterogeneidad clínica observada en el declive cognitivo. La neuroinflamación, específicamente la astrogliosis (la activación de los astrocitos), es un factor crítico en la patología de la EA. Si bien la proteína glial fibrilar ácida (GFAP) en plasma se ha vinculado con una peor cognición, carece de resolución espacial. Además, los mecanismos mediante los cuales la astrogliosis influye en el declive cognitivo, particularmente el papel de los factores de crecimiento neuroprotectores (p. ej., BDNF, IGFR1) en la mediación de esta relación, siguen sin estar claros. Los trazadores de MAO-B existentes para la imagen de la astrogliosis presentan limitaciones en cinética y sensibilidad. Este estudio aborda la necesidad de evaluar la astrogliosis regional utilizando el nuevo trazador 18F-SMBT-1 en individuos no dementes y de explorar si los marcadores inflamatorios periféricos y los factores de crecimiento median la relación entre la astrogлоsis y el rendimiento cognitivo.

Metodología
El estudio utilizó un análisis transversal de 94 participantes no dementes del cohorte INROAADS (INflammation ROles in Aging and Alzheimer's disease Study).

• Participantes: Edad media de 68±7 años; 52% mujeres; 89% blancos. Los participantes fueron estratificados por estado de Aβ en grupos A- (n=76) y A+ (n=18) basados en la neuroimagen PET con 11C-PiB.
• Neuroimagen:
  • Astrogliosis: Evaluada mediante PET con 18F-SMBT-1 (sumado entre 70–90 min post-inyección), un trazador que se dirige a la monoamino oxidasa-B (MAO-B) sobreexpresada en astrocitos reactivos.
  • Estado de Aβ: Evaluado mediante PET con 11C-PiB (sumado entre 50–70 min post-inyección), convertido a unidades Centiloid (CL).
  • Estructural: MRI de 3.0T (MPRAGE y FLAIR) utilizada para parcelación y registro.
• Biomarcadores: Las muestras de plasma se analizaron utilizando el kit NULISAseq CNS para cuantificar GFAP, marcadores inflamatorios periféricos (IL-6, CRP, TNF, IL-4, IL-10, IL-13) y factores de crecimiento (BDNF, VGF, VEGFA, VEGFD, IGF1R, IGFBP7).
• Evaluación Cognitiva: Evaluada mediante la Evaluación Cognitiva Montreal (MoCA) para la cognición general, y pruebas específicas para memoria verbal (Recuerdo Diferido de Lista de Palabras), memoria visual (Recuerdo Diferido de Figura Compleja de Benson), atención (Dígitos en Orden Directo) y función ejecutiva (Fluidez de Letras y Test del Reloj).
• Análisis Estadístico: Se utilizaron modelos de regresión lineal robusta ajustados por edad, sexo y educación para evaluar las relaciones entre astrogliosis, inflamación, factores de crecimiento y cognición. Se realizaron análisis de mediación causal para probar si el BDNF e IGFR1 median la asociación entre la astrogliosis y la memoria visual, estratificados por el estado de Aβ.

Contribuciones Clave

1. Aplicación de 18F-SMBT-1: Este estudio aplica el trazador reversible de MAO-B 18F-SMBT-1 para evaluar la astrogliosis regional en una población no demente, demostrando su utilidad para detectar cambios patológicos tempranos.
2. Estratificación por Estado de Aβ: El análisis diferencia explícitamente entre individuos Aβ-negativos y Aβ-positivos no dementes, revelando que el impacto de la astrogliosis en la cognición depende de la presencia de patología amiloide.
3. Análisis de Mediación: El estudio investiga el papel específico de los factores de crecimiento (BDNF e IGFR1) como mediadores entre la astrogliosis y el declive cognitivo, identificando un efecto de mediación supresor por parte de IGFR1.

Resultados

• Astrogliosis y Estado de Aβ: La unión de 18F-SMBT-1 en el precúneo fue significativamente mayor en individuos A+ en comparación con los individuos A-. No se encontraron otras diferencias regionales entre los grupos.
• Astrogliosis y Cognición:
  • Cognición General: No se encontró una asociación significativa entre la unión de 18F-SMBT-1 y las puntuaciones de MoCA en ninguno de los grupos (A- o A+).
  • Cognición de Dominio Específico (Solo Grupo A+): Entre los individuos A+, una mayor unión de 18F-SMBT-1 en múltiples regiones (incluyendo precúneo, cíngulo posterior, parietal inferior/superior y DLPFC) se asoció significativamente con un peor desempeño en la memoria verbal, memoria visual y función ejecutiva.
  • Grupo A-: No se encontraron asociaciones significativas entre la astrogliosis y ningún dominio cognitivo.
• Marcadores Periféricos:
  • En individuos A+, una mayor IL-6 se asoció con una peor cognición general y función ejecutiva, mientras que una mayor IL-10 se asoció con una mejor cognición.
  • En individuos A-, una mayor IL-4 se asoció con una mejor memoria visual, y un mayor IGFBP7 se asoció con una mejor función ejecutiva.
• Análisis de Mediación:
  • BDNF: No medió significativamente la relación entre la astrogliosis y la memoria visual.
  • IGFR1: Mostró un efecto de mediación supresor significativo en la asociación entre la astrogliosis por 18F-SMBT-1 y la peor memoria visual, pero solo en individuos A+. El IGFR1 explicó más del 50% de la supresión de este efecto negativo. Este efecto no se observó cuando la astrogliosis se midió mediante GFAP en plasma.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores concluyen que, en una población no demente con niveles bajos de patología de la EA, la astrogliosis regional (medida por 18F-SMBT-1) se asocia con un peor rendimiento cognitivo, pero esta relación se restringe a individuos que son Aβ-positivos. Esto sugiere que la astrogliosis puede ser un mecanismo relevante en la progresión de la EA específicamente en presencia de patología amiloide.

Además, el estudio afirma que el IGFR1 desempeña un papel neuroprotector y supresor, mitigando el impacto negativo de la astrogliosis relacionada con Aβ en la memoria visual. Los autores postulan que este hallazgo resalta una respuesta homeostática potencial donde la señalización de IGFR1 puede contrarrestar el deterioro de la memoria causado por los astrocitos reactivos que sobreexpresan MAO-B. Los autores señalan que el 18F-SMBT-1 parece ser un indicador más específico de la astrogliosis relevante para la EA que la GFAP plasmática, ya que el efecto de mediación solo se observó con el trazador PET.

El artículo enmarca modestamente estos hallazgos como una evaluación basal de una cohorte pequeña, reconociendo que la baja prevalencia de patología y la naturaleza transversal de los datos limitan la capacidad de extraer conclusiones causales definitivas sobre la evolución a largo plazo de estos mecanismos. Los autores enfatizan la necesidad de futuros estudios longitudinales para confirmar el papel del IGFR1 y la trayectoria de la astrogliosis en el espectro de la EA.