H18 haemagglutinin binds MHC class II at a site distant from the canonical sialic-acid binding site
这项研究揭示了蝙蝠来源的流感 H18 血凝素结合在不同于经典唾液酸口袋的新型位点上的 MHC II 类分子，从而诱导构象变化以启动病毒融合，并证明了该蛋白质通过利用蛋白质受体进行宿主进入的结构适应性。
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病毒是伪装与适应的大师，但它们有一个共同的根本弱点：它们无法自行进入细胞。为了攻破细胞堡垒，它们必须首先找到一个特定的门把手，即细胞表面上与病毒外壳上的“钥匙”相匹配的受体。对于大多数流感病毒而言，这把钥匙是一种被称为唾液酸的糖分子，它位于鸟类和人类细胞表面覆盖的长链糖链之上。病毒的钥匙是一种被称为血凝素的蛋白质，其形状旨在抓取这些糖分子，从而让病毒得以搭乘“便车”进入细胞内部。这种锁与钥匙的机制是如此一致，以至于科学家长期以来一直认为这是流感进入细胞的唯一途径。然而，一群仅存在于蝙蝠体内的特殊流感病毒打破了这一规则。这些蝙蝠病毒并非使用糖钥匙，而是使用了一种完全不同类型的门把手：一种被称为 MHC II 类分子的蛋白质，它是免疫系统通信网络的一部分。多年来，科学家们知道这些蝙蝠病毒利用这种蛋白质，但他们并不清楚病毒的钥匙是如何契合进蛋白质锁中的，也不清楚病毒在没有通常使用的糖检测工具的情况下是如何成功开门的。
一支研究团队现在通过高细节度地绘制了这种相互作用的过程，揭示了蝙蝠流感病毒 H18N11 是如何劫持人类免疫蛋白以进入细胞的。通过结合先进的成像技术与化学分析，科学家们发现该病毒利用其表面的一个完全不同的部分来抓取蛋白质受体。在标准流感病毒中，结合位点是一个旨在容纳糖分子的深口袋。而在蝙蝠病毒中，这个口袋是空置且对糖分子无效的。相反，病毒利用其头部侧面一个扁平且暴露的区域来直接与免疫蛋白结合。这个区域距离通常会出现糖结合口袋的位置约 30 埃（angstroms），这一距离表明病毒已经进化出了一种全新的抓取方式。研究人员测量了这种新抓取的强度，发现其强度处于微摩尔浓度范围内，这比典型的糖结合那种微弱且短暂的相互作用要紧密得多。这种强而直接的抓取很可能是必要的，因为病毒所针对的免疫蛋白在细胞表面的分布远不如其他流感病毒所使用的糖链那样普遍。
这项研究还揭示了病毒在挂载上之后，为确保能进入细胞而使用的一种巧妙技巧。在许多病毒中，仅仅抓取受体就足以触发下一步骤：病毒外壳与细胞膜的融合。研究人员发现，当蝙蝠病毒抓住免疫蛋白时，它会通过自身的结构发送一个信号，开始松动病毒内部的机械结构。这种“启动”效应使病毒更容易与细胞融合，而融合过程通常需要通过酸度下降来触发。数据表明，与免疫蛋白结合这一行为本身就有助于为病毒进入做准备，这是一种与标准流感病毒运作方式截然不同的机制。为了证实这一特定结合位点是必不可少的，科学家们对病毒表面进行了微小的改变，将关键的氨基酸替换为无法契合锁具的其他氨基酸。这些改变阻止了病毒与细胞融合，并使其无法在实验室中生长，从而证明了这种特定的相互作用不仅仅是一个副作用，而是感染的关键步骤。
或许最令人震惊的发现是，如果这个结合位点受损，病毒如何进行自我修复。当研究人员引入一种削弱病毒结合能力的突变时，病毒并没有直接消亡。相反，它进化出了第二种变化，即去除了自身表面的一层微小的糖涂层。这种糖原本位于结合位点附近，实际上阻挡了病毒观察受体的视线。通过脱落这种糖，病毒清除了路径，恢复了紧密结合免疫蛋白的能力，从而重新获得了感染细胞的能力。这一发现凸显了病毒在适应方面的惊人灵活性；即使面对的是蛋白质而非糖类，它们也可以通过修改自身的表面装饰来改善对受体的抓取。这些发现清晰地描绘了一个病毒如何从使用“糖钥匙”转向使用“蛋白质钥匙”，这种转变需要对其进入机制进行彻底的重构。随着科学家们继续监测这些蝙蝠病毒，了解它们究竟如何与免疫蛋白结合，对于预测它们是否可能跨物种传播（包括传播给人类）以及它们如何进化以克服我们的防御机制至关重要。
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