H18 haemagglutinin binds MHC class II at a site distant from the canonical sialic-acid binding site
Questo studio rivela che l'emoagglutinina H18 dell'influenza derivata dai pipistrelli si lega alle molecole MHC di classe II in un sito inedito e distinto dalla canonica tasca dell'acido sialico, inducendo cambiamenti conformazionali che attivano la fusione virale e dimostrando l'adattabilità strutturale della proteina nell'utilizzare recettori proteici per l'ingresso nell'ospite.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
I virus sono maestri del travestimento e dell'adattamento, ma condividono una debolezza fondamentale: non possono entrare in una cellula da soli. Per violare la fortezza cellulare, devono prima trovare una specifica maniglia della porta, un recettore sulla superficie della cellula che corrisponda a una chiave sul guscio esterno del virus. Per la maggior parte dei virus influenzali, questa chiave è una molecola di zucchero chiamata acido sialico, che si trova sopra lunghe catene di zuccheri che rivestono la superficie delle cellule di uccelli e umani. La chiave del virus, una proteina chiamata emagglutinina, ha la forma adatta per afferrare questi zuccheri, permettendo al virus di farsi trasportare all'interno. Questo meccanismo chiave-serratura è così costante che gli scienziati hanno a lungo creduto che fosse l'unico modo in cui l'influenza potesse entrare in una cellula. Tuttavia, un gruppo insolito di virus influenzali che si trovano solo nei pipistrelli ha infranto questa regola. Invece di usare chiavi di zucchero, questi virus dei pipistrelli usano un tipo di maniglia completamente diverso: una proteina chiamata MHC di classe II, che fa parte della rete di comunicazione del sistema immunitario. Per anni, gli scienziati sapevano che questi virus dei pipistrelli usavano questa proteina, ma non sapevano come la chiave virale si incastrasse nella serratura proteica, o come il virus riuscisse ad aprire la porta senza i suoi soliti strumenti di rilevamento degli zuccheri.
Un team di ricercatori ha ora mappato questa interazione con estremo dettaglio, rivelando come il virus dell'influenza dei pipistrelli H18N11 dirotti la proteina immunitaria umana per entrare nelle cellule. Combinando tecniche di imaging avanzate con l'analisi chimica, gli scienziati hanno scoperto che il virus utilizza una parte completamente diversa della sua superficie per afferrare il recettore proteico. Nel tipico virus dell'influenza, il sito di legame è una tasca profonda progettata per contenere una molecola di zucchero. Nel virus dei pipistrelli, questa tasca è vuota e inutile per gli zuccheri. Invece, il virus utilizza una zona piatta ed esposta sul lato della sua testa per legarsi direttamente alla proteina immunitaria. Questa zona si trova a circa 30 angstrom da dove normalmente si troverebbe una tasca di legame dello zucchero, una distanza che dimostra come il virus abbia evoluto un modo completamente nuovo per aggrapparsi. I ricercatori hanno misurato la forza di questa nuova presa e hanno scoperto che è sorprendentemente forte, legandosi con una forza nell'ordine delle concentrazioni micromolari, che è significativamente più stretta rispetto alle interazioni deboli e fugaci tipiche del legame con lo zucchero. Questa presa forte e diretta è probabilmente necessaria perché le proteine immunitarie che il virus bersaglia sono molto meno comuni sulla superficie cellulare rispetto alle abbondanti catene di zuccheri utilizzate dagli altri virus dell'influenza.
Lo studio ha anche svelato un trucco astuto che il virus usa per garantire di poter entrare nella cellula una volta agganciato. In molti virus, il semplice fatto di afferrare il recettore è sufficiente per innescare il passaggio successivo: la fusione del guscio virale con la membrana cellulare. I ricercatori hanno scoperto che quando il virus dei pipistrelli afferra la proteina immunitaria, invia un segnale attraverso la propria struttura che inizia a allentare il macchinario interno del virus. Questo effetto di "priming" (preparazione) rende il virus più pronto a fondersi con la cellula, un processo che solitamente richiede un calo di acidità per attivarsi. I dati suggeriscono che l'atto stesso di legarsi alla proteina immunitaria aiuti a preparare il virus per l'ingresso, un meccanismo che è distinto da come operano i comuni virus dell'influenza. Per confermare che questo specifico sito di legame fosse essenziale, gli scienziati hanno apportato piccole modifiche alla superficie del virus, sostituendo alcuni amminoacidi chiave con altri che non si incastravano nella serratura. Queste modifiche hanno impedito al virus di fondersi con le cellule e di crescere in laboratorio, provando che questa specifica interazione non è solo un effetto collaterale, ma il passaggio critico per l'infezione.
Forse la scoperta più sorprendente è stata come il virus possa ripararsi se questo sito di legame viene danneggiato. Quando i ricercatori hanno introdotto una mutazione che indeboliva la capacità di legame del virus, questo non è semplicemente morto. Invece, ha evoluto un secondo cambiamento che ha rimosso una piccola copertura di zucchero dalla propria superficie. Questo zucchero, che normalmente si trova vicino al sito di legame, stava in realtà bloccando la visuale del virus sul recettore. Perdendo questo zucchero, il virus ha liberato il percorso e ha ripristinato la sua capacità di legarsi fortemente alla proteina immunitaria, recuperando la sua capacità di infettare le cellule. Questa scoperta evidenzia una straordinaria flessibilità nel modo in cui i virus si adattano; possono modificare le proprie decorazioni superficiali per migliorare la presa su un recettore, anche se tale recettore è una proteina piuttosto che uno zucchero. Queste scoperte forniscono un quadro chiaro di come un virus possa passare dall'uso di chiavi di zucchero a chiavi proteiche, un passaggio che ha richiesto una completa riprogettazione del suo meccanismo di ingresso. Mentre gli scienziati continuano a monitorare questi virus dei pipistrelli, comprendere esattamente come si legano alle proteine immunitarie sarà cruciale per prevedere se possano saltare ad altre specie, inclusi gli umani, e come potrebbero evolversi per superare le nostre difese.
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