H18 haemagglutinin binds MHC class II at a site distant from the canonical sialic-acid binding site
이 연구는 박쥐 유래 인플루엔자 H18 헤마글루티닌이 전형적인 시알산 포켓과는 구별되는 새로운 부위에서 MHC class II 분자에 결합하여 바이러스 융합을 촉진하는 구조적 변화를 유도하며, 숙주 침입을 위해 단백질 수용체를 활용하는 해당 단백질의 구조적 적응성을 입증한다는 사실을 밝혀냈다.
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바이러스는 변장과 적응의 명수이지만, 한 가지 근본적인 약점을 공유한다. 바로 스스로 세포에 들어갈 수 없다는 점이다. 세포라는 요새를 뚫기 위해, 바이러스는 먼저 특정 문손잡이, 즉 바이러스 외피에 있는 열쇠와 일치하는 세포 표면의 수용체를 찾아야 한다. 대부분의 인플루엔자 바이러스의 경우, 이 열쇠는 시알산(sialic acid)이라 불리는 당 분자로, 이는 조류와 인간의 세포 표면을 덮고 있는 긴 당 사슬 위에 놓여 있다. 바이러스의 열쇠인 헤마글루티닌(hemagglutinin) 단백질은 이 당을 붙잡을 수 있도록 형태가 잡혀 있어, 바이러스가 내부로 올라탈 수 있게 해준다. 이러한 자물쇠와 열쇠 메커니즘은 매우 일관적이어서, 과학자들은 오랫동안 이것이 인플루엔자가 세포에 들어오는 유일한 방법이라고 믿어 왔다. 그러나 박쥐에서만 발견되는 기묘한 인플루엔자 바이러스 그룹이 이 규칙을 깨뜨렸다. 이 박쥐 바이러스들은 당 열쇠를 사용하는 대신, 완전히 다른 종류의 문손잡이를 사용하는데, 그것은 바로 면역 체계의 통신 네트워크 일부인 MHC class II 단백질이다. 수년간 과학자들은 이 박쥐 바이러스들이 이 단백질을 사용한다는 사실은 알고 있었지만, 바이러스의 열쇠가 어떻게 단백질 자물쇠에 맞는지, 그리고 바이러스가 평소의 당 감지 도구 없이 어떻게 문을 여는지 알지 못했다.
연구팀은 이제 이 상호작용을 매우 상세하게 지도화하여, 박쥐 인플루엔자 바이러스 H18N11이 어떻게 인간의 면역 단백질을 가로채 세포로 침투하는지를 밝혀냈다. 첨단 이미징 기술과 화학적 분석을 결ブリッド하여, 과학자들은 바이러스가 면역 단백질 수용체를 붙잡기 위해 자신의 표면 중 완전히 다른 부분을 사용한다는 것을 발견했다. 표준 인플루엔자 바이러스에서 결합 부위는 당 분자를 담기 위해 설계된 깊은 포켓 형태다. 반면, 박쥐 바이러스의 경우 이 포켓은 비어 있으며 당을 붙잡기에는 무용하다. 대신, 바이러스는 머리 측면에 있는 평평하고 노출된 패치를 사용하여 면역 단백질에 직접 결합한다. 이 패치는 일반적인 당 결합 포켓이 위치할 곳으로부터 약 30 옹스트롬(angstrom) 떨어진 곳에 위치하며, 이 거리는 바이러스가 완전히 새로운 방식으로 매달리는 법을 진화시켰음을 보여준다. 연구진은 이 새로운 움켜앎의 강도를 측정하였고, 마이크로몰(micromolar) 농도 범위 내에서 결합할 정도로 놀라울 만큼 강력하다는 것을 발견했는데, 이는 당 결합의 전형적인 특징인 약하고 찰나적인 상호작용보다 훨씬 더 단단하다. 이처럼 강하고 직접적인 움켜앎은, 다른 플루 바이러스들이 사용하는 풍부한 당 사슬보다 이 바이러스가 표적으로 삼는 면역 단백질이 세포 표면에 훨씬 적게 존재하기 때문에 필요했을 가능성이 높다.
또한 이 연구는 바이러스가 일단 달라붙은 후 세포 내부로 들어가는 것을 보장하기 위해 사용하는 영리한 속임수를 밝혀냈다. 많은 바이러스에서 단순히 수용체를 붙잡는 것만으로도 다음 단계, 즉 바이러스 껍질과 세포막의 융합을 유발하기에 충분하다. 연구진은 박쥐 바이러스가 면역 단백질을 붙잡을 때, 바이러스 자체 구조를 통해 신호를 보내 내부 기제를 느슨하게 만들기 시작한다는 것을 발견했다. 이러한 "프라이밍(priming, 준비)" 효과는 보통 산도(acidity)의 저하가 트리거 역할을 해야 하는 과정인 바이러스의 융합을 더욱 용이하게 만든다. 데이터에 따르면, 면역 단백질에 결합하는 행위 자체가 표준 인플루엔자 바이러스의 작동 방식과는 구별되는 메커로로써 바이러스가 침투를 준비하는 데 도움을 준다. 이 특정 결합 부위가 필수적임을 확인하기 위해, 과학자들은 바이러스 표면의 핵심 아미노산을 맞지 않는 다른 아미노로 교체하는 미세한 변화를 주었다. 이러한 변화는 바이러스가 세포와 융합하는 것을 방해했고 실험실 내에서의 증식을 막았으며, 이를 통해 이 특정 상호작용이 단순한 부수 효과가 아니라 감염을 위한 결정적인 단계임을 입증했다.
아마도 가장 놀라운 발견은 바이러스가 이 결합 부위가 손상되었을 때 스스로를 수리하는 방법이었다. 연구진이 바이러스의 결합 능력을 약화시키는 돌연변이를 도입했을 때, 바이러스는 단순히 사멸하지 않았다. 대신, 바이러스는 자신의 표면에 있는 작은 당 코팅을 제거하는 두 번째 변화를 진화시켰다. 보통 결합 부위 근처에 위치하는 이 당은 오히려 바이러스의 수용체 시야를 가로막고 있었다. 이 당을 벗겨냄으로써, 바이러스는 경로를 확보하고 면역 단백질에 단단히 결합하는 능력을 회복하여 세포 감염 능력을 되찾았다. 이 발견은 바이러스가 어떻게 적응하는지에 대한 놀라운 유연성을 강조한다. 즉, 수용체가 당이 아닌 단백질일지라도, 바이러스는 자신의 표면 장식을 수정하여 수용체에 대한 움켜앎을 개선할 수 있다는 것이다. 이 연구 결과는 바이러가 어떻게 당 열쇠에서 단백질 열쇠로 전환할 수 있는지, 그리고 그 과정에서 침투 메커니즘의 완전한 재설계가 왜 필요했는지에 대한 명확한 그림을 제공한다. 과학자들이 이 박쥐 바이러스를 계속 모니터링함에 따라, 이들이 인간을 포함한 다른 종으로 어떻게 전파될 수 있는지, 그리고 우리의 방어 체계를 극복하기 위해 어떻게 진화할 수 있는지 예측하는 데 있어 이들이 면역 단백질에 어떻게 결합하는지를 정확히 이해하는 것이 매우 중요할 것이다.
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