Sept7 coordinates cytoskeletal dynamics and MAPK/ERK1/2 signaling to orchestrate OPC differentiation and myelination
本研究表明，Sept7 通过协调细胞骨架动力学并搭建 MAPK/ERK1/2 信号转导的支架，来统筹少突胶质细胞的分化与髓鞘形成，揭示了构成年龄相关性白质退行性变的关键机制。
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大脑不仅仅是神经元发射信号的集合；它是一个由包裹在绝缘层中的电线组成的庞大网络。这种被称为髓鞘（myelin）的绝缘层是由被称为少突胶质细胞（oligodendrocytes）的特化细胞产生的脂肪鞘。正如磨损的电线会导致短路一样，受损的髓鞘会破坏神经系统的通信，导致像多发性硬化症和阿尔茨海默病这类疾病中所见的视觉、运动和记忆丧失。随着年龄的增长，这种保护性涂层自然开始磨损，而大脑自身的修复能力也往往随之失效。负责制造新髓鞘的细胞——少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells）——在衰老的大脑中依然存在，但它们经常在完成工作之前就停滞不前。它们无法转化为成熟的细胞来包裹神经纤维，使大脑处于退化的危险之中。了解这些修复细胞为何停滞的原因，是解锁治疗年龄相关性神经退行性疾病的关键。
来自大连医科大学及其他机构的研究人员现在已经确定了一种蛋白质，它充当了这一修复过程的关键开关。他们关注的是一种名为 Sept7 的分子，这种分子存在于构建髓鞘的细胞中。通过对小鼠和实验室细胞的研究，该团队发现 Sept7 对于前体细胞成为成熟髓鞘制造者过程中必须经历的物理变化至关重要。如果没有足够的 Sept7，这些细胞就无法重塑自身以包裹神经纤维，且告诉它们生长的信号也无法发挥作用。研究表明，Sept7 同时承担着两项任务：它组织细胞的内部骨架以允许运动和形状改变，并作为一个物理平台，帮助关键的信号通路正常运作。当 Sept7 缺失时，结构和信号都会崩溃，导致大脑无法修复其绝缘层。
为了观察这种蛋白质在生物系统中的表现，科学家首先观察了不同年龄小鼠的视神经。他们发现，Sept7 存在于制造髓鞘的细胞中，并且随着大脑发育成熟和髓鞘形成达到高峰，其水平也会上升。然而，当他们从成年小鼠体内移除 Sept7 时，髓鞘开始瓦解。绝缘层变松，内部结构肿胀，这表明该蛋白质不仅在构建髓鞘时是必需的，而且在维持髓鞘长期完整方面也是必需的。这表明 Sept7 的下降可能是导致髓鞘随年龄增长而退化的主要因素之一。
随后，团队测试了 Sept7 是否对于大脑自我修复是必要的。他们使用了两种不同的方法来剥离小鼠视神经中的髓鞘：一种是通过直接注射化学物质产生局灶性损伤，另一种是通过喂食导致广泛脱髓鞘的饮食。在这两种情况下，研究人员都观察到当髓鞘受损时，Sept7 水平自然下降，并在修复过程开始时再次上升。为了证实其作用，他们培育了专门从前体细胞中移除 Sept7 的小鼠。当这些小鼠遭受损伤时，它们无法恢复视力。测试显示，尽管神经细胞本身仍然存活，但它们的眼睛无法正常处理光信号。在显微镜下，这些小鼠的视神经中形成的神经新髓鞘非常少，且形成的髓鞘薄而杂乱。前体细胞虽然还在，但它们并未成长为执行任务所需的成熟细胞。
通过对细胞本身的深入研究，研究人员发现问题始于细胞改变形状的能力。在健康的环境中，前体细胞会延伸出长而分支的臂状结构来包裹神经纤维。这个过程需要一个由蛋白质丝（特别是肌动蛋白和微管）构成的动态内部骨架。科学家观察到，当移除 Sept7 时，细胞变得圆润且僵硬，无法延伸出这些必要的分支。它们被困在短而粗的突起状态，而不是进行髓鞘化所需的长而复杂的臂状结构。内部骨架失去了组织；肌动蛋白丝（通常会分解以允许细胞移动和扩张）保持原位不动。同样，作为细胞内运输结构轨道的微管也聚集在了错误的地方。这种混乱意味着线粒体（细胞的发电厂）无法移动到生长分支的末端，而那里正是它们维持能量所必需的地方。由于缺乏正确的形状和维持形状所需的能量，细胞无法完成转化。
研究还揭示了 Sept7 的第二个同样重要的角色。除了维持细胞结构外，Sept7 还充当了一个被称为 MAPK/ERK1/2 的关键信号通路的物理支架。这条通路就像一条通信线路，告诉细胞去生长和成熟。研究人员发现，Sept7 物理性地结合关键通路中的蛋白质，将它们固定在正确的位置以便相互激活。当 Sept7 缺失时，这条信号线路就会陷入沉默。那些本应被激活以指示细胞分化的蛋白质保持了非活跃状态，制造髓鞘所需的基因也被调低了。为了证明这种物理连接是关键，科学家创造了一个无法与信号蛋白结合的 Sept7 版本。即便细胞的骨架在某种程度上保持完整，信号传递依然失败，细胞仍无法成熟。这证实了 Sept 并不只是结构性的“胶水”，更是驱动修复的化学信息的关键组织者。
研究结果表明，Sept7 的下降是由于年龄增长导致大脑失去修复髓鞘能力的主要原因。随着该蛋白质水平的下降，细胞失去了重塑自身的能力以及接收生长信号的能力。这种双重失败使得大脑的绝缘层在衰老和疾病面前显得脆弱不堪。这项研究指出，Sept7 是未来的潜在治疗靶点。通过寻找恢复 Sept7 水平或功能的方法，或许可以帮助大脑的修复细胞克服目前阻碍它们修复受损髓鞘的障碍，为治疗以白质损伤为核心问题的疾病提供新的希望。
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