Sept7 coordinates cytoskeletal dynamics and MAPK/ERK1/2 signaling to orchestrate OPC differentiation and myelination
Questo studio dimostra che Sept7 orchestra la differenziazione degli oligodendrociti e la mielinizzazione coordinando la dinamica del citoscheletro e l'impalcatura della segnalazione MAPK/ERK1/2, rivelando un meccanismo critico alla base della degenerazione della materia bianca correlata all'età.
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Il cervello non è solo una collezione di neuroni che scambiano segnali; è una vasta rete di fili avvolti in un isolamento. Questo isolamento, chiamato mielina, è una guaina grassa prodotta da cellule specializzate note come oligodendrociti. Proprio come un filo elettrico sfilacciato causa un cortocircuito, la mielina danneggiata interrompe la comunicazione nel sistema nervoso, portando alla perdita della vista, del movimento e della memoria, come si vede in condizioni quali la sclerosi multipla e la malattia di Alzheimer. Con l'invecchiamento, questo rivestimento protettivo inizia naturalmente a consumarsi e la capacità del cervello di ripararsi spesso fallisce. Le cellule responsabili della creazione di nuova mielina, chiamate cellule precursori degli oligodendrociti, sono presenti nel cervello che invecchia, ma spesso rimangono bloccate prima di poter finire il lavoro. Non riescono a trasformarsi nelle cellule mature necessarie per avvolgere le fibre nervose, lasciando il cervello vulnerabile alla degenerazione. Comprendere esattamente perché queste cellule di riparazione si blocchino è la chiave per sbloccare trattamenti per il declino neurologico legato all'età.
I ricercatori della Dalian Medical University e di altre istituzioni hanno ora identificato una proteina specifica che agisce come un interruttore critico per questo processo di riparazione. Si sono concentrati su una molecola chiamata Sept7, che si trova nelle cellule che costruiscono la mielina. Studiando topi e cellule in laboratorio, il team ha scoperto che Sept7 è essenziale per i cambiamenti fisici che una cellula precursore deve subire per diventare un produttore di mielina maturo. Senza abbastanza Sept7, queste cellule non possono rimodellarsi per avvolgere le fibre nervose, e i segnali che dicono loro di crescere semplicemente non funzionano. Lo studio rivela che Sept7 fa due cose contemporaneamente: organizza lo scheletro interno della cellula per consentire il movimento e il cambio di forma, e funge da piattaforma fisica che aiuta una via di segnalazione vitale a funzionare correttamente. Quando Sept7 manca, sia la struttura che i segnali si interrompono, lasciando il cervello incapace di riparare il proprio isolamento.
Per vedere come si comporta questa proteina in un sistema vivente, gli scienziati hanno prima esaminato i nervi ottici di topi a diverse età. Hanno scoperto che Sept7 è presente nelle cellule che producono mielina e che i suoi livelli aumentano man mano che il cervello matura e la mielinizzazione raggiunge il picco. Tuttavia, quando hanno rimosso Sept7 dai topi adulti, le guaine mieliniche hanno iniziato a sfaldarsi. Gli strati di isolamento si sono allentati e le strutture interne si sono gonfiate, indicando che la proteina non è necessaria solo per costruire la mielina, ma è anche richiesta per mantenerla intatta nel tempo. Ciò ha suggerito che un declino di Sept7 potrebbe essere un fattore determinante nel motivo per cui la mielina si deteriora con l'invecchiamento.
Il team ha poi testato se Sept7 fosse necessario affinché il cervello si riparasse dopo un danno. Hanno utilizzato due metodi diversi per privare i nervi ottici dei topi della mielina: uno consisteva in un'iniezione diretta di una sostanza chimica per creare una lesione focale, e l'altro consisteva nel somministrare ai topi una dieta che causa una demielinizzazione diffusa. In entrambi i casi, i ricercatori hanno osservato che i livelli di Sept7 scendevano naturalmente quando la mielina veniva danneggiata e aumentavano di nuovo quando iniziava il processo di riparazione. Per confermare il suo ruolo, hanno creato topi in cui Sept7 era stato rimosso specificamente dalle cellule precursori. Quando questi topi subivano danni, non riuscivano a recuperare la vista. I test hanno dimostrato che i loro occhi non potevano elaborare correttamente i segnali luminosi, anche se le cellule nervose stesse erano ancora vive. Al microscopio, i nervi ottici di questi topi mostravano pochissime nuove guaine mieliniche, e quelle che si formavano erano sottili e disorganizzate. Le cellule precursori erano presenti, ma non erano cresciute nelle cellule mature necessarie per svolgere il lavoro.
Scavando più a fondo nelle cellule stesse, i ricercatori hanno scoperto che il problema partiva dalla capacità delle cellule di cambiare forma. In un ambiente sano, le cellule precursori estendono braccia lunghe e ramificate per avvolgere le fibre nervose. Questo processo richiede uno scheletro interno dinamico fatto di filamenti proteici, specificamente actina e microtubuli. Gli scienziati hanno osservato che quando Sept7 veniva rimosso, le cellule diventavano rotonde e rigide, incapaci di estendere queste braccia necessarie. Erano bloccate con protrusioni corte e tozze invece che con le braccia lunghe e complesse necessarie per la mielinizzazione. Lo scheletro interno era disorganizzato; i filamenti di actina, che di solito si decompongono per permettere alla cellula di muoversi ed espandersi, rimanevano bloccati in posizione. Allo stesso modo, i microtubuli, che forniscono le tracce strutturali per il trasporto all'interno della cellula, erano raggruppati nei posti sbagliati. Questo disordine significava che i mitocondri, le centrali elettriche della cellola, non potevano viaggiare verso le estremità delle branche in crescita dove erano necessari per l'energia. Senza la giusta forma e l'energia per mantenerla, le cellule non potevano completare la loro trasformazione.
Lo studio ha anche scoperto un secondo ruolo, ugualmente importante, per Sept7. Oltre a tenere insieme la struttura della cellula, Sept7 agisce come uno scaffold fisico per una via di segnalazione critica nota come MAPK/ERK1/2. Questa via è come una linea di comunicazione che dice alla cellula di crescere e maturare. I ricercatori hanno scoperto che Sept7 si lega fisicamente alle proteine chiave di questo percorso, tenendole nel posto giusto in modo che possano attivarsi a vicenda. Quando Sept7 mancava, questa linea di segnalazione diventava silenziosa. Le proteine che avrebbero dovuto essere attivate per dire alla cellula di differenziarsi rimanevano inattive, e i geni necessari per produrre mielina venivano ridotti. Per dimostrare che questo collegamento fisico era la chiave, gli scvoli hanno creato una versione di Sept7 che non poteva più legarsi alle proteine di segnalazione. Anche se lo scheletro della cellula era in parte intatto, la segnalazione falliva e le cellule comunque non potevano maturare. Ciò ha confermato che Sept7 non è solo una colla strutturale, ma un organizzatore vitale dei messaggi chimici che guidano la riparazione.
Le scoperte suggeriscono che il declino di Sept7 con l'età è una ragione primaria per cui il cervello perde la sua capacità di riparare la mielina. Con la diminuzione dei livelli di questa proteina, le cellule perdono la capacità di rimodellarsi e la capacità di ricevere i segnali per crescere. Questo doppio fallimento lascia l'isolamento del cervello vulnerabile all'usura dell'invecchiamento e della malattia. La ricerca indica Sept7 come un potenziale bersaglio per le terapie future. Trovando modi per ripristinare i livelli o la funzione di Sept7, potrebbe essere possibile aiutare le cellule di riparazione del cervello a superare le barriere che attualmente impediscono loro di riparare la mielina danneggiata, offrendo una nuova speranza per il trattamento di condizioni in cui il danno alla materia bianca è un problema centrale.
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