Sept7 coordinates cytoskeletal dynamics and MAPK/ERK1/2 signaling to orchestrate OPC differentiation and myelination

Das Gehirn ist nicht nur eine Ansammlung von Neuronen, die Signale feuern; es ist ein riesiges Netzwerk aus Drähten, die in Isolierung gehüllt sind. Diese Isolierung, genannt Myelin, ist eine fettige Scheide, die von spezialisierten Zellen, den Oligodendrozyten, produziert wird. Genau wie ein beschädigtes elektrisches Kabel einen Kurzschluss verursacht, stört beschädigtes Myelin die Kommunikation im Nervensystem, was zu dem Verlust von Sehvermögen, Bewegung und Gedächtnis führt, wie er bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Alzheimer der Fall ist. Mit zunehmendem Alter beginnt diese Schutzschicht natürlicherweise zu verschleißen, und die Fähigkeit des Gehirns, sich selbst zu reparieren, versagt oft. Die Zellen, die für die Bildung von neuem Myelin verantwortlich sind – sogenannte Oligodendrozyten-Vorläuferzellen –, sind im alternden Gehirn zwar vorhanden, bleiben aber häufig stecken, bevor sie ihre Aufgabe vollenden können. Sie können sich nicht in die reifen Zellen verwandeln, die benötigt werden, um sich um die Nervenfasern zu wickeln, was das Gehirn anfällig für Degeneration macht. Genau zu verstehen, warum diese Reparaturzellen stagnieren, ist der Schlüssel zur Erschließung von Behandlungen für altersbedingte neurologische Rückgänge.

Forscher der Dalian Medical University und anderer Institutionen haben nun ein spezifisches Protein identifiziert, das als kritischer Schalter für diesen Reparaturprozess fungiert. Sie konzentrierten sich auf ein Molekül namens Sept7, das in den Zellen zu finden ist, die Myelin aufbauen. Durch die Untersuchung von Mäusen und Zellen im Labor entdeckte das Team, dass Sept7 essenziell für die physischen Veränderungen ist, die eine Vorläuferzelle durchlaufen muss, um zu einem reifen Myelin-Bildner zu werden. Ohne ausreichend Sept7 können sich diese Zellen nicht verändern, um sich um Nervenfasern zu wickeln, und die Signale, die ihnen das Wachstum befehlen, funktionieren schlichtweg nicht. Die Studie zeigt, dass Sept7 zwei Dinge gleichzeitig tut: Es organisiert das interne Skelett der Zelle, um Bewegung und Formveränderung zu ermöglichen, und es dient als physische Plattform, die hilft, dass ein lebenswichtiger Signalweg korrekt funktioniert. Wenn Sept7 fehlt, brechen sowohl die Struktur als auch die Signale zusammen, wodurch das Gehirn unfähig wird, seine Isolierung zu reparieren.

Um zu sehen, wie sich dieses Protein in einem lebenden System verhält, untersuchten die Wissenschaftler zuerst die Sehnerven von Mäusen in verschiedenen Altersstadien. Sie fanden heraus, dass Sept7 in den Zellen vorhanden ist, die Myelin bilden, und dass seine Werte steigen, wenn das Gehirn reift und die Myelinisierung ihren Höhepunkt erreicht. Als sie jedoch Sept7 aus erwachsenen Mäusen entfernten, begannen die Myelinscheiden auseinanderzufallen. Die Isolierschichten lockerten sich und die inneren Strukturen schwollen an, was darauf hindeutete, dass das Protein nicht nur zum Aufbau von Myelin benötigt wird, sondern auch notwendig ist, um es über die Zeit intakt zu halten. Dies deutete darauf hin, dass ein Rückgang von Sept7 ein wesentlicher Faktor dafür sein könnte, warum das Myelin im Zuge der Alterung degeneriert.

Das Team testete dann, ob Sept7 notwendig ist, damit das Gehirn nach einer Schädigung sich selbst reparieren kann. Sie verwendeten zwei verschiedene Methoden, um das Myelin der Sehnerven von Mäusen zu entfernen: Eine Methode beinhaltete eine direkte Injektion einer Chemikalie, um eine fokale Läsion zu erzeugen, die andere bestand darin, den Mäusen eine Diät zu verabreichen, die eine weit verbreitete Demyelinisierung verursacht. In beiden Fällen beobachteten die Forscher, dass die Sept7-Werte natürlich sanken, wenn das Myelin geschädigt wurde, und wieder anstiegen, als der Reparaturprozess begann. Um seine Rolle zu bestätigen, erzeugten sie Mäuse, bei denen Sept7 gezielt aus den Vorläuferzellen entfernt wurde. Wenn diese Mäuse Schäden erlitten, konnten sie ihr Sehvermögen nicht wiederherstellen. Tests zeigten, dass ihre Augen Lichtsignale nicht richtig verarbeiten konnten, obwohl die Nervenzellen selbst noch am Leben waren. Unter einem Mikroskop zeigten die Sehnerven dieser Mäuse sehr wenige neue Myelinscheiden, und diejenigen, die sich bildeten, waren dünn und desorganisiert. Die Vorläuferzellen waren zwar vorhanden, aber sie waren nicht zu den reifen Zellen herangewachsen, die die Arbeit erledigen müssen.

Bei tiefergehender Untersuchung der Zellen selbst fanden die Forscher heraus, dass das Problem mit der Fähigkeit der Zellen begann, ihre Form zu verändern. In einer gesunden Umgebung strecken Vorläuferzellen lange, verzweigte Arme aus, um sich um Nervenfasern zu wicken. Dieser Prozess erfordert ein dynamisches internes Skelett aus Proteinfilamenten, speziell Aktin und Mikrotubuli. Die Wissenschaftler beobachteten, dass die Zellen, wenn Sept7 entfernt wurde, rund und steif wurden und nicht in der Lage waren, diese notwendigen Verzweigungen auszustrecken. Sie blieben mit kurzen, stummeligen Ausstülpungen stecken, anstatt die langen, komplexen Arme zu bilden, die für die Myelinisierung nötig sind. Das interne Skelett war desorganisiert; die Aktinfilamente, die normalerweise abgebaut werden, um der Zelle Bewegung und Expansion zu ermöglichen, blieben an Ort und Stelle fixiert. Ähnlich verhielten sich die Mikrotubuli, die als strukturelle Schienen für den Transport innerhalb der Zelle dienen; sie ballten sich an den falschen Stellen zusammen. Diese Unordnung bedeutete, dass Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, nicht zu den Spitzen der wachsenden Äste reisen konnten, wo sie für die Energieversorgung benötigt wurden. Ohne die richtige Form und die Energie, um diese aufrechtzuerhalten, konnten die Zellen ihre Transformation nicht abschließen.

Die Studie deckte auch eine zweite, ebenso wichtige Rolle von Sept7 auf. Über das bloße Zusammenhalten der Zellstruktur hinaus fungiert Sept7 als physisches Gerüst für einen kritischen Signalweg namens MAPK/ERK1/2. Dieser Signalweg ist wie eine Kommunikationsleitung, die der Zelle sagt, dass sie wachsen und reifen soll. Die Forscher fanden heraus, dass Sept7 physisch an die Schlüsselproteine dieses Signalwegs bindet und sie an der richtigen Stelle hält, damit sie einander aktivieren können. Als Sept7 fehlte, verstummte diese Kommunikationslinie. Die Proteine, die hätten aktiviert werden sollen, um der Zelle das Wachstum und die Reifung zu signalisieren, blieben inaktiv, und die Gene, die für die Herstellung von Myelin erforderlich sind, wurden herunterreguliert. Um zu beweisen, dass diese physische Verbindung der Schlüssel war, erstellten die Wissenschaftler eine Version von Sept7, die nicht mehr an die Signalproteine binden konnte. Selbst wenn das Skelett der Zelle weitgehend intakt war, versagte die Signalisierung, und die Zellen konnten sich dennoch nicht reifen. Dies bestätigte, dass Sept7 nicht nur ein struktureller Klebstoff ist, sondern ein lebenswichtiger Organisator der chemischen Botschaften, die die Reparatur vorantreiben.

Die Ergebnisse legen nahe, dass der Rückgang von Sept7 mit dem Alter ein primärer Grund dafür ist, warum das Gehirn seine Fähigkeit zur Myelin-Reparatur verliert. Wenn die Werte dieses Proteins sinken, verlieren die Zellen ihre Fähigkeit, ihre Form zu verändern, und ihre Fähigkeit, die Signale zum Wachsen zu empfangen. Dieses doppelte Versagen lässt die Isolierung des Gehirns anfällig für die Verschleißerscheinungen des Alterns und der Krankheit werden. Die Forschung weist auf Sept7 als ein potenzielles Ziel für zukünftige Therapien hin. Indem man Wege findet, den Sept7-Spiegel oder dessen Funktion wiederherzustellen, könnte es möglich sein, dem Gehirn zu helfen, die Barrieren zu überwinden, die die Reparaturzellen derzeit daran hindern, das beschädigte Myelin zu reparieren, was eine neue Hoffnung für die Behandlung von Zuständen bietet, bei denen Schäden an der weißen Substanz ein zentrales Problem darstellen.