Sept7 coordinates cytoskeletal dynamics and MAPK/ERK1/2 signaling to orchestrate OPC differentiation and myelination

Het brein is niet slechts een verzameling neuronen die signalen afvuren; het is een uitgestrekt netwerk van draden gehuld in isolatie. Deze isolatie, myeline genoemd, is een vetrijke wikkel die wordt geproduceerd door gespecialiseerde cellen die oligodendrocyten worden genoemd. Net zoals een gerafelde elektrische draad een kortsluiting veroorzaakt, verstoort beschadigde myeline de communicatie in het zenuwstelsel, wat leidt tot het verlies van zicht, beweging en geheugen, zoals te zien is bij aandoeningen zoals multiple sclerose en de ziekte van Alzheimer. Naarmate we ouder worden, begint deze beschermende laag van nature te slijten, en het vermogen van het brein om zichzelf te herstellen faalt vaak. De cellen die verantwoordelijk zijn voor het maken van nieuwe myeline, oligodendrocyte precursor cellen genoemd, zijn aanwezig in het verouderende brein, maar ze blijven vaak steken voordat ze hun werk kunnen afmaken. Ze kunnen niet transformeren naar de volwassen cellen die nodig zijn om zich om de zenuwvezels te wikkelen, waardoor het brein kwetsbaar wordt voor degeneratie. Het begrijpen van de exacte reden waarom deze reparatiecellen stagneren, is de sleutel tot het ontsluiten van behandelingen voor leeftijdsgebonden neurologische achteruitgang.

Onderzoekers aan de Dalian Medical University en andere instellingen hebben nu een specifiek eiwit geïdentificeerd dat fungeert als een cruciale schakelaar voor dit reparatieproces. Ze richtten zich op een molecuul genaamd Sept7, dat wordt gevonden in de cellen die myeline bouwen. Door muizen en cellen in het laboratorium te bestuderen, ontdekte het team dat Sept7 essentieel is voor de fysieke veranderingen die een precursorcel moet ondergaan om een volwassen myline-maker te worden. Zonder voldoende Sept7 kunnen deze cellen zichzelf niet hervormen om zich om de zervuwvezels te wikkelen, en de signalen die hen vertellen om te groeien werken simpelweg niet. De studie onthult dat Sept7 twee dingen tegelijk doet: het organiseert het interne skelet van de cel om beweging en vormverandering mogelijk te maken, en het fungeert als een fysiek platform dat helpt een vitale signaalroute correct te laten functioneren. Wanneer Sept7 ontbreekt, vallen zowel de structuur als de signalen uiteen, waardoor het brein niet in staat is om zijn isolatie te repareren.

Om te zien hoe dit eiwit zich in een levend systeem gedraagt, keken de wetenschappers eerst naar de oogzenuwen van muizen op verschillende leeftijden. Ze ontdekten dat Sept7 aanwezig is in de cellen die myeline maken, en dat de niveaus ervan stijgen naarmate het brein rijpt en de myelinisatie een piek bereikt. Echter, wanneer zij Sept7 uit volwassen muizen verwijderden, begon de myeline-isolatie uit elkaar te vallen. De lagen isolatie werden losser en de interne structuren zwollen op, wat erop wijst dat het eiwit niet alleen nodig is om myeline te bouwen, maar ook nodig is om het in de loop van de tijd intact te houden. Dit suggereerde dat een afname van Sept7 een belangrijke factor kan zijn in waarom myeline degradeert naarmate we ouder worden.

Het team testte vervolgens of Sept7 noodzakelijk was voor het brein om zichzelf te herstellen na schade. Ze gebruikten twee verschillende methoden om de myeline uit de oogzenuwen van muizen te verwijderen: één methode hield een directe injectie van een chemische stof in om een focale laesie te creëren, en de andere methelte de muizen een dieet dat wijdverspreide demyelinisatie veroorzaakt. In beide gevallen observeerden de onderzoekers dat de Sept7-niveaus natuurlijk daalden wanneer de myeline beschadigd raakte en weer stegen wanneer het reparatieproces begon. Om de rol ervan te bevestigen, creëerden ze muizen waarbij Sept7 specifiek uit de precursorcellen werd verwijderd. Wanneer deze muizen schade opliepen, slaagden ze er niet in hun zicht te herstellen. Tests toonden aan dat hun ogen lichtsignalen niet goed konden verwerken, zelfs toen de zenuwcellen zelf nog in leven waren. Onder een microscoop vertoonden de oogzenuwen van deze muizen zeer weinig nieuwe myeline-wikkelingen, en de weinige die wel werden gevormd, waren dun en ongeorganiseerd. De precursorcellen waren er wel, maar ze waren niet uitgegroeid tot de volwassen cellen die nodig zijn om het werk te doen.

Door dieper in de cellen zelf te graven, ontdekten de onderzoekers dat het probleem begon met het onvermogen van de cellen om van vorm te veranderen. In een gezonde omgeving strekken precursorcellen lange, vertakte armen uit om zich om de zenuwvezels te wikkelen. Dit proces vereist een dynamisch intern skelet gemaakt van eiwitfilamenten, specifweg actine en microtubuli. De wetenschappers observeerden dat wanneer Sept7 werd verwijderd, de cellen rond en stijf werden, niet in staat om deze noodzakelijke vertakkingen uit te strekken. Ze bleven steken met korte, stompe uitsteeksels in plaats van de lange, complexe armen die nodig zijn voor myelinisatie. Het interne skelet was gedesorganiseerd; de actinefilamenten, die normaal gesproken afbreken om de cel te laten bewegen en uit te dijen, bleven op hun plaats zitten. Op dezelfde manier waren de microtubuli, die de structurele banen bieden voor transport binnen de cel, geclusterd op de verkeerde plaatsen. Deze wanorde betekende dat mitochondriën, de energiefabrieken van de cel, niet naar de uiteinden van de groeiende takken konden reizen waar ze nodig waren voor energie. Zonder de juiste vorm en de energie om deze te behouden, konden de cellen hun transformatie niet voltooien.

De studie onthulde ook een tweede, even belangrijke rol voor Sept7. Naast het louter bij elkaar houden van de celstructuur, fungeert Sept7 als een fysiek steigerwerk voor een cruciale signaalroute bekend als MAPK/ERK1/2. Deze signaalroute is als een communicatielijn die de cel vertelt om te groeien en te rijpen. De onderzoekers ontdekten dat Sept7 fysiek bindt aan de sleutelproteïnen in deze route, waardoor ze op de juiste plek worden gehouden zodat ze elkaar kunnen activeren. Wanneer Sept7 ontbrak, viel deze signaalroute stil. De eiwitten die geactiveerd hadden moeten worden om de cel te laten differentiëren bleven inactief, en de genen die nodig zijn voor het maken van myeline werden naar beneden bijgesteld. Om te bewijzen dat deze fysieke verbinding de sleutel was, creëerden de wetenschappers een versie van Sept7 die niet langer aan de signaalproteïnen kon binden. Zelfs toen het skelet van de cel enigszien intact was, faalde de signalering, en konden de cellen nog steeds niet rijpen. Dit bevestigde dat Sept7 niet alleen een structurele lijm is, maar ook een vitale organisator van de chemische boodschappen die reparatie aansturen.

De bevindingen suggereren dat de afname van Sept7 met de leeftijd een primaire reden is waarom het brein zijn vermogen verliest om myeline te repareren. Naarmate de niveaus van dit eiwit dalen, verliezen de cellen hun vermogen om van vorm te veranderen en hun vermogen om de signalen te ontvangen om te groeien. Dit dubbele falen laat de isolatie van het brein kwetsbaar voor de slijtage van veroudering en ziekte. Het onderzoek wijst naar Sept7 als een potentieel doelwit voor toekomstige therapieën. Door manieren te vinden om de Sept7-niveaus of -functie te herstellen, zou het mogelijk kunnen zijn om het brein te helpen de barrières te overwinnen die de reparatiecellen momenteel tegenhouden in het herstellen van beschadigde myeline, wat nieuwe hoop biedt voor de behandeling van aandoeningen waarbij schade aan de witte stof een centraal probleem is.