Early vitamin B12 treatment mitigates hippocampal neuroinflammation and preserves NeuN-expressing neuron density in a hamster model of post-acute COVID-19
在后急性期新冠病毒感染的仓鼠模型中，早期维生素 B12 治疗通过降低 CCL11 水平并以性别依赖的方式调节小胶质细胞和转录组变化，从而减轻海马体神经炎症并维持神经元密度。
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对于许多从轻症新冠肺炎中康复的人来说，病毒似乎消失了，但身体并不总是能恢复正常。一种被称为“长新冠”（long COVID）的持续性症状可能会让患者留下持久的脑雾、记忆力减退和注意力难以集中等问题。科学家们长期以来一直怀疑，这种认知能力的下降不仅仅是一种感觉，而是一种大脑内部的物理变化，特别是在一个被称为海马体（hippocampus）的区域。这个区域是大脑负责记忆和学习的指挥中心。当免疫系统在感染后持续过度活跃时，它会在大脑内部引发一场低水平的“火灾”，即炎症。这种炎症会破坏神经细胞之间脆弱的连接，甚至导致细胞本身死亡。研究人员已经确定，一种特定的化学信号——一种名为 CCL11 的蛋白质——是这一过程中的关键参与者。当 CCL11 含量过高时，它就像一个求救信标，招募免疫细胞进入大脑，从而可能在无意中伤害健康的神经元并破坏形成新记忆的能力。
研究人员一直在寻找安全、便捷的方法来平息这场内部的“火灾”并保护大脑。一种很有前景的候选物质是维生素 B12，这是一种在肉类和奶制品中常见的常见营养素。除了维持血液和神经健康的作用外，B12 在体内还扮演着“分子开关”的角色，帮助开启或关闭某些基因。此前的研究表明，B12 有潜力抑制产生有害 CCL11 信号的基因。为了测试这种简单的维生素是否能阻止与长新冠相关的脑损伤，一组科学家转向了一种能够密切模拟人类体验的模型：金丝伯利亚仓鼠（golden Syrian hamster）。这些小动物对引起新冠肺炎的病原体 SARS-CoV-2 病毒高度敏感，并且会表现出类似于人类轻症的症状，包括体重减轻和行为改变。通过研究这些动物，研究人员可以观察感染后几周内大脑内部发生了什么，并观察早期使用维生素 B12 是否能改变结果。
研究团队首先用奥密克戎变异株（一种引发全球大流行的毒株）感染了一组仓鼠。他们将动物分为几组，其中一些接受安慰剂，另一些则在感染开始仅三天后接受维生素 B12 注射。研究人员密切监测动物的体重和进食量，随后在感染发生 15 天后检查它们的大脑。选择这个时间点是为了代表“急性期后阶段”，即病毒不再是主要威胁，但身体仍在应对其后续影响的时期。随后，科学家们利用强大的显微镜和基因测序工具观察了大脑的记忆中心——海马体，以统计细胞数量、测量化学水平并读取指导细胞行为的细胞内指令。
结果显示，病毒确实在大脑上留下了痕迹。受感染的仓鼠，尤其是雌性仓鼠，其海马体内的 CCL11 水平显著上升。这种激增伴随着被称为小胶质细胞（microglia）的免疫细胞数量的增加，这些细胞的形状发生了变化，变得更加具有攻击性且分支减少，这是它们处于高度警戒状态的标志。这种炎症环境对大脑的结构造成了损害。海马体中健康、成熟神经元的密度下降，这意味着大脑失去了一些重要的建筑基石。研究还表明，大脑的反应并非对所有动物都相同；雌性仓鼠在基因活动方面表现出更剧烈的转变，开启了与细胞死亡和能量压力相关的通路，而雄性则表现出不同但同样被改变的模式。
然而，接受维生素 B12 治疗的仓鼠情况要好得多。治疗并未完全阻止急性期出现的体重减轻，但它防止了动物食欲丧失，这是康复的一个重要信号。更重要的是，这种维生素成为了大脑的盾牌。在接受治疗的动物中，有害的 CCL11 化学物质水平没有像未治疗组那样出现剧烈飙升。免疫细胞保持得更加冷静，保留了复杂的、有分枝的形状，而不是变得具有攻击性。最显著的是，该治疗保护了神经元的密度。负责记忆的大脑细胞从未治疗组所见的衰退中得到了挽救。研究人员发现，这种维生素通过微妙地改变基因的读取方式发挥作用，有效地减弱了导致炎症和细胞流失的信号，同时帮助维持大脑的正常结构。
这项研究还强调了生物学并非“一刀切”。病毒和维生素的效果在雌性和雄性仓鼠之间，甚至在海马体的不同微小区域之间也存在差异。在雌性中，维生素成功阻断了导致神经退行性变（即神经细胞崩溃）的遗传通路。在雄性中，反应则更为复杂，维生素激活了一些在未治疗组中并未活跃的能量通路。这表明，大脑对感染的反应及其恢复过程深受性别的影响，这是一个在未来治疗中必须考虑的因素。研究人员并未发现病毒在这一阶段仍在大脑中活跃复制的证据，而是指向了持续存在的免疫反应才是造成损伤的主要原因。
这项工作清晰地描绘了病毒感染如何触发大脑内的连锁反应，进而导致持久的认知问题，并提供了一种中断这一链条的潜在方法。研究结果表明，维生素 B12 这种安全且廉价的营养素，可以作为一种早期干预手段，保护大脑免受新冠肺炎引发的炎症后果。通过控制免疫系统并保护神经元密度，这种维生素可能有助于防止从暂时性感染转变为慢性的“脑雾”状态。虽然这项研究是在仓鼠身上进行的，但其涉及的生物学机制与人类是相通的，这为进一步研究提供了强有力的依据。这项研究强调，从病毒性疾病中康复的过程可能不仅仅是等待退烧，它可能需要采取积极措施，在脑部损伤变得永久之前，先平息大脑的免疫系统。
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