Early vitamin B12 treatment mitigates hippocampal neuroinflammation and preserves NeuN-expressing neuron density in a hamster model of post-acute COVID-19

Per molte persone che guariscono da un caso lieve di COVID-19, il virus sembra svanire, ma il corpo non sempre torna alla normalità. Una condizione persistente nota come long COVID può lasciare i pazienti con nebbia cognitiva, vuoti di memoria e difficoltà di concentrazione. Gli scienziati sospettano da tempo che questo declino cognitivo non sia solo una sensazione, ma un cambiamento fisico nel cervello, specificamente in una regione chiamata ippocampo. Quest'area è il centro di comando del cervello per la memoria e l'apprendimento. Quando il sistema immunitario rimane attivo troppo a lungo dopo un'infezione, può causare un incendio a bassa intensità, o infiammazione, all'interno del cervello. Questa infiammazione può danneggiare le delicate connessioni tra le cellule nervose e persino causare la morte delle cellule stesse. Un segnale chimico specifico, una proteina chiamata CCL11, è stato identificato come un attore chiave in questo processo. In grandi quantità, la CCL11 agisce come un segnale di soccorso che recluta cellule immunitarie nel cervello, dove possono involontariamente danneggiare i neuroni sani e interrompere la capacità di formare nuovi ricordi.

I ricercatori hanno cercato modi sicuri e accessibili per calmare questo incendio interno e proteggere il cervello. Un candidato promettente è la vitamina B12, un nutriente comune presente nella carne e nei latticini. Oltre al suo ruolo nel mantenere sani il sangue e i nervi, la B12 agisce come un interruttore molecolare nel corpo, aiutando ad attivare o disattivare determinati geni. Lavori precedenti hanno suggerito che la B12 potrebbe potenzialmente silenziare i geni che producono il dannoso segnale CCL11. Per testare se questa semplice vitamina potesse fermare il danno cerebrale associato al long COVID, un team di scienziati si è rivolto a un modello che imita da vicino l'esperienza umana: il criceto dorato di nome Syrian. Questi piccoli animali sono altamente suscettibili al virus SARS-CoV-2, l'agente patogeno che causa il COVID-19, e sviluppano sintomi simili ai casi lievi negli esseri umani, inclusi la perdita di peso e cambiamenti nel comportamento. Studiando questi animali, i ricercatori hanno potuto osservare cosa accade all'interno del cervello durante le settimane successive all'infezione iniziale e vedere se il trattamento precoce con la vitamina B12 potesse cambiare l'esito.

Il team ha iniziato infettando un gruppo di criceti con la variante Omicron del virus, un ceppo che ha causato la pandemia globale. Ha diviso gli animali in gruppi, alcuni dei quali ricevevano un placebo e altri iniezioni di vitamina B12 iniziando appena tre giorni dopo l'inizio dell'infezione. I ricercatori hanno monitorato attentamente gli animali, tracciando il loro peso e quanto mangiassero, prima di esaminare infine i loro cervelli quindici giorni dopo l'infezione. Questo arco temporale è stato scelto per rappresentare la fase post-acuta, il periodo in cui il virus non è più la minaccia principale, ma il corpo sta ancora affrontando le conseguenze. Gli scienziati hanno poi esaminato l'ippocampo, il centro della memoria del cervello, utilizzando potenti microscopi e strumenti di sequenziamento genetico per contare le cellule, misurare i livelli chimici e leggere le istruzioni all'interno delle cellule che dicono loro come comportarsi.

I risultati hanno mostrato che il virus aveva effettivamente lasciato un segno nel cervello. I criceti infetti, in particolare le femmine, hanno mostrato un aumento significativo dei livelli di CCL11 nel loro ippocampo. Questo picco è stato accompagnato da un aumento del numero di cellule immunitarie, note come microglia, che avevano cambiato forma per diventare più aggressive e meno ramificate, un segno che erano in uno stato di alta allerta. Questo ambiente infiammatorio ha pagato un tributo all'architettura cerebrale. La densità di neuroni sani e maturi nell'ippocampo è diminuita, il che significa che il cervello aveva perso alcuni dei suoi componenti essenziali. Lo studio ha anche rivelato che la reazione del cervello non era la stessa per ogni animale; le femmine di criceto hanno mostato un cambiamento più drammatico nella loro attività genetica, attivando percorsi associati alla morte cellulare e allo stress energetico, mentre i maschi hanno mostrato un modello diverso, sebbene comunque alterato.

Tuttavia, i criceti che hanno ricevuto la vitamina B12 sono stati molto meglio. Il trattamento non ha interamente fermato la perdita di peso che accompagna la fase acuta della malattia, ma ha impedito agli animali di perdere l'appetito, un segno cruciale di guarigione. Ancora più importante, la vitamina ha agito come uno scudo per il cervello. Negli animali trattati, i livelli della dannosa sostanza chimica CCL11 non sono aumentati tanto quanto nel gruppo non trattato. Le cellule immunitarie sono rimaste più calme, mantenendo le loro forme complesse e ramificate invece di diventare aggressive. Più significativamente, il trattamento ha preservato la densità dei neuroni nell'ippocampo. Le cellule cerebrali responsabili della memoria sono state salvate dal declino osservato negli animali non trattati. I ricercatori hanno scoperto che la vitamina funzionava cambiando sottilmente il modo in cui i geni vengono letti, attenuando efficacemente i segnali che portano all'infiammazione e alla perdita cellulare, aiutando al contempo a mantenere la normale struttura cerebrale.

Lo studio ha anche evidenziato che la biologia non è una soluzione unica per tutti. Gli effetti del virus e della vitamina variavano tra criceti maschi e femmine e persino tra diverse piccole sezioni dell'ippocampo. Nelle femmine, la vitamina ha bloccato con successo i percorsi genetici che portano alla neurodegenerazione, ovvero la degradazione delle cellule nervose. Nei maschi, la risposta è stata più complessa, con la vitamina che attivava alcuni percorsi energetici che non erano attivi nel gruppo non trattato. Ciò suggerisce che la reazione del cervello all'infezione e la sua guarigione siano profondamente influenzate dal sesso, un fattore che deve essere considerato nei futuri trattamenti. I ricercatori non hanno trovato prove che il virus stesso stesse ancora replicandosi attivamente nel cervello in questa fase, puntando invece la responsabilità sulla persistente risposta immunitaria come causa primaria del danno.

Questo lavoro fornisce un quadro chiaro di come un'infezione virale possa innescare una reazione a catena nel cervello che porta a problemi cognitivi duraturi, e offre un modo potenziale per interrompere tale catena. I risultati suggeriscono che la vitamina B12, un nutriente sicuro ed economico, potrebbe servire come intervento precoce per proteggere il cervello dalle conseguenze infiammatorie del COVID-19. Mantenendo sotto controllo il sistema immunitario e preservando la densità dei neuroni, la vitamina può aiutare a prevenire la transizione da un'infezione temporanea a uno stato cronico di nebbia mentale. Sebbene lo studio sia stato condotto su criceti, i meccanismi biologici coinvolti sono condivisi con gli esseri umani, offrendo una solida base per ulteriori indagini. La ricerca sottolinea che il percorso di guarigione da un'infezione virale può richiedere più del semplice attendere che la febbre passi; può richiedere passi attivi per calmare il sistema immunitario del cervello prima che il danno diventi permanente.