Early vitamin B12 treatment mitigates hippocampal neuroinflammation and preserves NeuN-expressing neuron density in a hamster model of post-acute COVID-19

Pour de nombreuses personnes qui se remettent d'un cas léger de COVID-19, le virus semble disparaître, mais le corps ne revient pas toujours à la normale. Une affection persistante connue sous le nom de COVID long peut laisser les patients avec un brouillard cérébral, des pertes de mémoire et des difficultés de concentration. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que ce déclin cognitif n'est pas seulement une sensation, mais un changement physique dans le cerveau, plus précisément dans une région appelée l'hippocampe. Cette zone est le centre de commande du cerveau pour la mémoire et l'apprentissage. Lorsque le système immunitaire reste actif trop longtemps après une infection, il peut provoquer un feu de faible intensité, ou inflammation, à l'intérieur du cerveau. Cette inflammation peut endommager les connexions délicates entre les cellules nerveuses et même provoquer la mort des cellules elles-mêmes. Un signal chimique spécifique, une protéine appelée CCL11, a été identifiée comme un acteur clé de ce processus. En grandes quantités, la CCL11 agit comme une balise de détresse qui recrute des cellules immunitaires dans le cerveau, où elles peuvent par inadvertance nuire aux neurones sains et perturber la capacité à former de nouveaux souvenirs.

Les chercheurs recherchent des moyens sûrs et accessibles pour calmer ce feu intérieur et protéger le cerveau. Un candidat prometteur est la vitamine B12, un nutriment courant trouvé dans la viande et les produits laitiers. Au-delà de son rôle dans le maintien de la santé du sang et des nerfs, la B12 agit comme un interrupteur moléculaire dans le corps, aidant à activer ou désactiver certains gènes. Des travaux antérieurs ont suggéré que la B12 pourrait potentiellement réduire au silence les gènes qui produisent le signal nocif CCL11. Pour tester si cette simple vitamine pouvait arrêter les dommages cérébraux associés au COVID long, une équipe de scientifiques s'est tournée vers un modèle qui imite étroitement l'expérience humaine : le hamster syrien doré. Ces petits animaux sont très sensibles au virus SARS-CoV-2, l'agent pathogène qui cause la COVID-19, et développent des symptômes similaires aux cas légers chez l'homme, notamment une perte de poids et des changements de comportement. En étudiant ces animaux, les chercheurs pouvaient observer ce qui se passe à l'intérieur du cerveau pendant les semaines suivant l'infection initiale et voir si un traitement précoce à la vitamine B12 pouvait changer l'issue.

L'équipe a commencé par infecter un groupe de hamsters avec le variant Omicron du virus, une souche qui a causé la pandémie mondiale. Ils ont divisé les animaux en groupes, certains recevant un placebo et d'autres des injections de vitamine B12 commençant seulement trois jours après le début de l'infection. Les chercheurs ont surveillé étroitement les animaux, suivant leur poids et leur consommation de nourriture, avant d'examiner finalement leurs cerveaux quinze jours après l'infection. Ce délai a été choisi pour représenter la phase post-aiguë, la période où le virus n'est plus la menace principale, mais où le corps doit encore gérer les séquelles. Les scientifiques ont ensuite examiné l'hippocampe, le centre de la mémoire du cerveau, en utilisant des microscopes puissants et des outils de séquençage génétique pour compter les cellules, mesurer les niveaux chimiques et lire les instructions à l'intérieur des cellules qui leur disent comment se comporter.

Les résultats ont montré que le virus avait effectivement laissé une trace dans le cerveau. Les hamsters infectés, particulièrement les femelles, ont montré une augmentation significative des niveaux de CCL11 dans leur hippocampe. Cette poussée a été accompagnée d'une augmentation du nombre de cellules immunitaires, connues sous le nom de microglie, qui avaient changé de forme pour devenir plus agressives et moins ramifiées, un signe qu'elles étaient dans un état d'alerte élevée. Cet environnement inflammatoire a pesé sur l'architecture du cerveau. La densité des neurones sains et matures dans l'hippocampe a chuté, ce qui signifie que le cerveau a perdu certains de ses éléments de construction essentiels. L'étude a également révélé que la réaction du cerveau n'était pas la même pour tous les animaux ; les hamsters femelles présentaient un changement plus dramatique dans leur activité génétique, activant des voies associées à la mort cellulaire et au stress énergétique, tandis que les mâles présentaient un profil différent, bien qu'altéré.

Cependant, les hamsters ayant reçu de la vitamine B12 s'en sont beaucoup mieux sortis. Le traitement n'a pas complètement stoppé la perte de poids qui accompagne la phase aiguë de la maladie, mais il a empêché les animaux de perdre l'appétit, un signe crucial de rétablissement. Plus important encore, la vitamine a agi comme un bouclier pour le cerveau. Chez les animaux traités, les niveaux de la substance chimique nocive CCL11 n'ont pas grimpé aussi haut que dans le groupe non traité. Les cellules immunitaires sont restées plus calmes, conservant leurs formes complexes et ramifiées plutôt que de devenir agressives. Plus significativement, le traitement a préservé la densité des neurones dans l'hippocampe. Les cellules cérébrales responsables de la mémoire ont été sauvées du déclin observé chez les animaux non traités. Les chercheurs ont découvert que la vitamine fonctionnait en modifiant subtilement la lecture des gènes, atténuant efficacement les signaux qui mènent à l'inflammation et à la perte cellulaire, tout en aidant à maintenir la structure normale du cerveau.

L'étude a également souligné que la biologie n'est pas universelle. Les effets du virus et de la vitamine variaient entre les hamsters mâles et femelles, et même entre différentes petites sections de l'hippocampe. Chez les femelles, la vitamine a réussi à bloquer les voies génétiques qui mènent à la neurodégénérescence, ou la dégradation des cellules nerveuses. Chez les mâles, la réponse était plus complexe, la vitamine activant certaines voies énergétiques qui n'étaient pas actives dans le groupe non traité. Cela suggère que la réaction du cerveau à l'infection et sa récupération sont profondément influencées par le sexe, un facteur qui doit être pris en compte dans les traitements futurs. Les chercheurs n'ont pas trouvé de preuve que le virus lui-même se répliquait encore activement dans le cerveau à ce stade, pointant plutôt la réponse immunitaire persistante comme la cause principale des dommages.

Ce travail fournit une image claire de la manière dont une infection virale peut déclencher une réaction en chaîne dans le cerveau menant à des problèmes cognitifs durables, et offre un moyen potentiel d'interrompre cette chaîne. Les conclusions suggèrent que la vitamine B12, un nutriment sûr et peu coûteux, pourrait servir d'intervention précoce pour protéger le cerveau des retombées inflammatoires de la COVID-19. En maintenant le système immunitaire sous contrôle et en préservant la densité des neurones, la vitamine peut aider à prévenir la transition d'une infection temporaire vers un état chronique de brouillard cérébral. Bien que l'étude ait été menée sur des hamsters, les mécanismes biologiques impliqués sont partagés avec les humains, offrant une base solide pour des investigations plus approfondies. La recherche souligne que le chemin vers la guérison d'une maladie virale peut nécessiter plus que d'attendre que la fièvre tombe ; il peut nécessiter des mesures actives pour calmer le système immunitaire du cerveau avant que les dommages ne deviennent permanents.