Early vitamin B12 treatment mitigates hippocampal neuroinflammation and preserves NeuN-expressing neuron density in a hamster model of post-acute COVID-19

Voor veel mensen die herstellen van een milde infectie met COVID-19, lijkt het virus te verdwijnen, maar keert het lichaam niet altijd terug naar de normale staat. Een aanhoudende aandoening die bekend staat als long COVID kan patiënten achterlaten met aanhoudende hersenmist, geheugenproblemen en concentratieproblemen. Wetenschappers vermoeden al lang dat deze cognitieve achteruitgang niet slechts een gevoel is, maar een fysieke verandering in de hersenen, specifiek in een gebied dat de hippocampus wordt genoemd. Dit gebied is het commandocentrum van de hersenen voor geheugen en leren. Wanneer het immuunsysteem na een infectie te lang actief blijft, kan dit een laaggradig vuur, of ontsteking, in de hersenen veroorzaken. Deze ontsteking kan de delicate verbindingen tussen zenuwcellen beschadigen en zelfs ervoor zorgen dat de cellen zelf afsterven. Eén specifiek chemisch signaal, een eiwit genaamd CCL11, is geïdentificeerd als een belangrijke speler in dit proces. In hoge hoeveelheden werkt CCL11 als een noodsignaal dat immuuncellen naar de hersenen rekruteert, waar ze onbedoeld gezonde neuronen kunnen beschadigen en het vermogen om nieuwe herinneringen te vormen kunnen verstoren.

Onderzoekers hebben gezocht naar veilige, toegankelijke manieren om dit interne vuur te kalmeren en de hersenen te beschermen. Eén veelbelovende kandidaat is vitamine B12, een veelvoorkomend nutriënt dat in vlees en zuivel wordt gevonden. Naast zijn rol bij het gezond houden van bloed en zenuwen, fungeert B12 als een moleculaire schakelaar in het lichaam, die helpt bepaalde genen aan of uit te zetten. Voorgaand werk suggereerde dat B12 potentieel de genen die het schadelijke CCL11-signaal produceren, zou kunnen stilleggen. Om te testen of deze eenvoudige vitamine de hersenschade die gepaard gaat met long COVID kon stoppen, richtte een team van wetenschappers zich op een model dat de menselijke ervaring nauwkeurig nabootst: de gouden Syrische hamster. Deze kleine dieren zijn zeer vatbaar voor het SARS-CoV-2-virus, het pathogeen dat COVID-19 veroorzaakt, en zij ontwikkelen symptomen die vergelijkbaar zijn met milde gevallen bij mensen, waaronder gewichtsverlies en veranderingen in gedrag. Door deze dieren te bestuderen, konden de onderzoekers observeren wat er in de hersenen gebeurt tijdens de weken volgend op de initiële infectie en zien of vroege behandeling met vitamine B12 de uitkomst kon veranderen.

Het team begon door een groep hamsters te infecteren met de Omicron-variant van het virus, een stam die de wereldwijde pandemie veroorzaakte. Ze verdeelden de dieren in groepen, waarbij sommigen een placebo ontvingen en anderen vitamine B12-injecties kregen, beginnend slechts drie dagen na het begin van de infectie. De onderzoekers hielden de dieren nauwlettend in de gaten door hun gewicht en hoeveelheid voedselinname te volgen, voordat ze de hersenen uiteindelijk vijftien dagen na de infectie onderzochten. Deze tijdspanne werd gekozen omdat deze de post-acute fase vertegenwoordigt, de periode waarin het virus niet langer de belangrijkste dreiging is, maar het lichaam nog steeds te maken heeft met de nasleep. De wetenschappers onderzochten vervolgens de hippocampus, het geheugencentrum van de hersenen, met krachtige microscopen en genetische sequencing-instrumenten om cellen te tellen, chemische niveaus te meten en de instructies binnen de cellen te lezen die hen vertellen hoe ze moeten functioneren.

De resultaten toonden aan dat het virus inderdaad een spoor heeft achtergelaten in de hersenen. De geïnfecteerde hamsters, met name de vrouwtjes, vertoonden een significante stijging van de CCL11-niveaus binnen hun hippocampus. Deze piek ging gepaard met een toename van het aantal immuuncellen, bekend als microglia, die van vorm waren veranderd om agressiever en minder vertakt te worden, een teken dat ze zich in een staat van hoge alertheid bevonden. Deze inflammatoire omgeving eiste een tol van de architectuur van de hersenen. De dichtheid van gezonde, volwassen neuronen in de hippocampus daalde, wat betekende dat de hersenen enkele van hun essentiële bouwstenen hadden verloren. De studie onthulde ook dat de reactie van de hersenen niet voor elk dier hetzelfde was; vrouwelijke hamsters vertoonden een meer dramatische verschuiving in hun genetische activiteit, waarbij paden geassocieerd met celsterfte en energiestress werden geactiveerd, terwijl mannetjes een ander, maar nog steeds veranderd patroon vertoonden.

Echter, de hamsters die vitamine B12 ontvingen, kwamen er veel beter vanaf. De behandeling stopte het gewichtsverlies dat gepaard gaat met de acute fase van de ziekte niet volledig, maar het voorkwam wel dat de dieren hun eetlust verloren, een cruciaal teken van herstel. Belangrijker nog, de vitamine fungeerde als een schild voor de hersenen. Bij de behandelde dieren steeg het niveau van het schadelijke CCL11-chemische signaal niet zo hoog als bij de onbehandelde groep. De immuuncellen bleven kalmer en behielden hun complexe, vertakte vormen in plaats van agressief te worden. Het meest betekenisvol was dat de behandeling de dichtheid van neuronen in de hippocampus behield. De hersencellen die verantwoordelijk zijn voor het geheugen werden gered van de achteruitgang die werd gezien bij de onbehandelde dieren. De onderzoekers vonden dat de vitamine werkte door subtiel te veranderen hoe genen worden afgelezen, waardoor de signalen die leiden tot ontsteking en celverlies effectief werden gedempt, terwijl het hielp de normale structuur van de hersenen te behouden.

De studie benadrukte ook dat biologie geen 'one-size-fits-all' is. De effecten van het virus en de vitamine varieerden tussen mannelijke en vrouwelijke hamsters en zelfs tussen verschillende kleine secties van de hippocampus. Bij vrouwtjes blokkeerde de vitamine succesvol de genetische paden die leiden tot neurodegeneratie, oftewel de afbraak van zenuwcellen. Bij mannetjes was de reactie complexer, waarbij de vitamine sommige energiepaden activeerde die niet actief waren in de onbehandelde groep. Dit suggereert dat de reactie van de hersenen op infectie en hun herstel diepgaand worden beïnvloed door het geslacht, een factor die bij toekomstige behandelingen in acht moet worden genomen. De onderzoekers vonden geen bewijs dat het virus zelf op dit stadium nog actief aan het repliceren was in de hersenen, wat wijst op de aanhoudende immuunrespons als de primaire oorzaak van de schade.

Dit werk biedt een duidelijk beeld van hoe een virale infectie een kettingreactie in de hersenen kan triggeren die leidt tot blijvende cognitieve problemen, en het biedt een mogelijke manier om die keten te onderbreken. De bevindingen suggereren dat vitamine B12, een veilige en goedkope voedingsstof, als een vroege interventie kan dienen om de hersenen te beschermen tegen de inflammatoire gevolgen van COVID-19. Door het immuunsysteem in toom te houden en de dichtheid van neuronen te behouden, kan de vitamine helpen om de overgang van een tijdelijke infectie naar een chronische staat van hersenmist te voorkomen. Hoewel de studie bij hamsters werd uitgevoerd, worden de betrokken biologische mechanismen gedeeld met mensen, wat een sterke rationale biedt voor verder onderzoek. Het onderzoek onderstreept dat de weg naar herstel van een virale ziekte meer kan inhouden dan alleen wachten tot de koorts breekt; het kan actieve stappen vereisen om het immuunsysteem van de hersenen te kalmeren voordat de schade permanent wordt.