The live attenuated DGAT1-knockout whole-cell Toxoplasma vaccine confers protective immunity against acute and chronic toxoplasmosis
该研究表明，一种缺失 DGAT1 酶的减毒活性弓形虫（*Toxoplasma gondii*）疫苗株是安全的，能够诱导强健的混合型 Th1/Th2 免疫，并对小鼠体内急性 I 型和慢性 II 型弓形虫病均能提供完全且持久的保护。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种生活在包括人类在内的温血动物细胞内的微型寄生虫。它是地球上最常见的感染之一，全球约三分之一的人体内都静默地携带着它。虽然这种寄生虫通常不会在健康人群中引起症状，但对于免疫系统较弱的人或怀孕期间被感染的胎儿来说，它可能是毁灭性的。这种寄生虫通过窃取宿主的营养（特别是脂肪酸）来生存，并将其储存在被称为脂滴（lipid droplets）的小型油状口袋中。这些液滴就像是一个“储藏室”，让寄生虫能够囤积能量，并保护自己免受细胞内脂肪过多所产生的毒性影响。几十年来，科学家们已经知道，阻断寄生虫制造这些储存口袋的能力会减缓其生长速度，但由于这种寄生虫非常擅长躲藏和变化，开发一种安全的疫苗一直是一项艰巨的挑战。
约翰斯·霍普金斯大学和美国食品药品监督管理局的一个研究小组现在开发了一种新方法，通过基因改造寄生虫，剥夺其储存脂肪的能力。他们针对的是寄生虫体内一种特定的酶——一种被称为 DGAT1 的蛋白质机器，该酶负责将脂肪酸包装进那些具有保护作用的脂滴中。利用精确的基因编辑工具，科学家们从一种高度危险的寄生虫株系中移除了产生这种酶的基因。没有了这种酶，寄生虫就无法储存多余的脂肪。相反，脂肪会在细胞内堆积，变得具有毒性，导致寄生虫生长极其缓慢、失去形状并最终死亡。研究人员发现，他们在实验室中创造出的这种被削弱了能力的寄生虫对小鼠是完全无害的，即使是那些免疫系统非常脆弱的小鼠也是如此。即使向它们体内注射大量经过改造的寄生虫，它们也不会生病，也不会死亡。
随后，团队测试了这种被饥饿化（缺乏脂肪）的寄生虫是否能教会免疫系统去对抗真实的、危险的版本。他们将这种减毒株注射到小鼠体内，并观察后续情况。小鼠并没有生病，但它们的免疫系统被唤醒并学会了识别这种寄生虫。在接下来的六个月里，接种了疫苗的小鼠产生了高水平的保护性抗体，并发展出一支强大的记忆细胞队伍，这些细胞是免疫系统的长期卫兵。随后，当研究人员用致命剂量的野生危险寄生虫对这些接种过疫苗的小鼠进行挑战时，接种过的动物保持了健康。它们没有体重减轻，没有生病，并且存活了下来。相比之下，未接种疫苗的小鼠则病情危重并在几天内死亡。这种保护作用非常强大，甚至可以对抗两种不同类型的寄生虫：一种是引起急性疾病的快速生长型，另一种是会在大脑和肌肉中形成囊肿的慢速生长型（即导致慢性、终身感染的形式）。
为了准确理解这种保护作用是如何运作的，科学家们移除了接种疫苗小鼠体内的特定免疫部分，以观察哪些部分是至关重要的。他们发现，这种保护作用很大程度上依赖于一种被称为干扰素-伽玛（interferon-gamma）的特定信号分子，它充当免疫系统的通用警报器。他们还发现，一种特定类型的白细胞——CD8 T 细胞，对于控制感染至关重要。令人惊讶的是，虽然这些细胞对于生存至关重要，但小鼠并不需要它们的 CD4 T 细胞也能度过最初的攻击，这表明该疫苗触发了一种非常直接且高效的防御。然而，研究确实表明，B 细胞（负责产生抗体的细胞）对于疫苗发挥完整作用是必要的。没有 B 细胞的小鼠虽然比未接种疫苗的小鼠存活时间稍长，但无法完全阻止感染。这表明，当疫苗能够同时产生细胞免疫和抗体供应时，效果最为理想。
研究人员还观察到，用于疫苗接种的减毒寄生虫量会影响小鼠产生的免疫反应类型。较小的剂量倾向于触发以细胞防御为中心的反应，而较大的剂量则会产生细胞和抗体双重防御的混合反应。无论剂量如何，这种保护作用至少持续了六个月，且免疫系统在之后的时间里依然准备好战斗。这项研究证实，减毒后的寄生虫不会恢复成危险形态，这解决了以往活疫苗的一个主要安全担忧。由于这种寄生虫无法储存脂肪，它在本质上是“损坏”的，无法生存足够长的时间来引发疾病或形成导致慢性感染的囊肿。这使其成为一种极具前景的疫苗候选方案，可以保护人类和农场动物免受弓形虫病的侵害，从而可能从源头上阻止疾病的传播，并预防怀孕期间感染或免疫功能低下者出现的严重并发症。
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