The live attenuated DGAT1-knockout whole-cell Toxoplasma vaccine confers protective immunity against acute and chronic toxoplasmosis
본 연구는 DGAT1 효소가 결핍된 생백신 형태의 약독화된 *Toxoplasma gondii* 균주가 안전하며, 강력한 혼합 Th1/Th2 면역을 유도하고, 마우스에서 급성 제1형 및 만성 제2형 톡소플라즈마증 모두에 대해 완전하고 장기적인 보호 효과를 부여한다는 것을 입증한다.
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톡소포자충(Toxoplasma gondii)은 인간을 포함한 온혈 동물의 세포 내부에서 살아가는 미세한 기생충입니다. 이는 지구상에서 가장 흔한 감염 중 하나로, 전 세계 인구의 약 3분의 1이 몸속에 이 기생충을 조용히 보유하고 있습니다. 건강한 사람에게는 대개 아무런 증상을 일으키지 않지만, 면역력이 약해진 사람이나 임신 중인 여성의 태아에게는 치명적일 수 있습니다. 이 기생충은 숙주로부터 영양분, 특히 지방산을 훔쳐 생존하며, 이를 '지질 방울(lipid droplets)'이라고 불리는 작은 기름 주머니에 저장합니다. 이 방울들은 일종의 식료품 창고 역할을 하여, 기생충이 에너지를 비축하고 세포 내에 너무 많은 지방이 떠다님으로써 발생하는 독성 효과로부터 스스로를 보호할 수 있게 해줍니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 저장 주머니를 만드는 능력을 차단하면 기생충의 성장이 느려진다는 사실을 알고 있었지만, 기생충이 매우 교묘하게 숨고 변화하기 때문에 안전한 백신을 만드는 것은 어려운 과제로 남아 있었습니다.
존스 홉킨스 대학교와 미국 식품의약국(FDA)의 연구팀은 이제 기생충의 유전자를 변형하여 지방을 저장하는 능력을 박탈하는 새로운 접근법을 개발했습니다. 연구진은 기생충 내부에서 지방산을 지질 방울로 포장하는 역할을 하는 특정 효소인 단백질 기계, DG_AT1에 주목했습니다. 정밀한 유전자 편집 도구를 사용하여, 과학자들은 매우 위험한 변종 기생충에서 이 효소를 생성하는 유전자를 제거했습니다. 이 효소가 없으면 기생충은 과잉 지방을 저장할 수 없습니다. 대신, 지방이 세포 내에 쌓이게 되어 독성을 띠게 되고, 이로 인해 기생충은 매우 느리게 성장하고 형태를 잃으며 결국 죽게 됩니다. 연구진은 실험실에서 만들어진 이 약화된 버전의 기생충이 면역력이 매우 약한 쥐들에게도 완전히 무해하다는 것을 발견했습니다. 변형된 기생충을 대량으로 주입하더라도 쥐들은 병에 걸리지 않았고 죽지도 않았습니다.
연구팀은 이 무해하고 지방이 결핍된 기생충이 어떻게 실제 위험한 버전에 맞서 싸울 수 있도록 면역 체계를 교육할 수 있는지 테스트했습니다. 연구진은 쥐에게 약화된 변종을 주입하고 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 쥐들은 병에 걸리지 않았지만, 면역 체계는 깨어나 기생충을 인식하는 법을 배웠습니다. 이후 6개월 동안, 백신을 접종한 쥐들은 높은 수준의 보호 항체를 생성했으며, 면역 체계의 장기 파수꾼인 기억 세포 군단을 형성했습니다. 이후 연구진이 백신을 접종한 쥐들에게 치명적인 양의 야생 위험 변종 기생충을 노출시켰을 때, 백신을 맞은 동물들은 건강한 상태를 유지했습니다. 이들은 체중이 줄지도 않았고, 병에 걸리지도 않았으며, 생존했습니다. 반면, 백신을 받지 않은 쥐들은 급격히 상태가 악화되어 며칠 내에 사망했습니다. 보호 효과는 매우 강력하여, 급성 질환을 일으키는 빠른 성장 유형과 뇌 및 근육에 낭종을 형성하여 만성적인 평생 감염을 일으키는 느린 성장 유형, 이 두 가지 유형의 기생충 모두에 작용했습니다.
보호 작용이 정확히 어떻게 이루어지는지 이해하기 위해, 과학자들은 백신을 접용한 쥐들로부터 특정 면역 부위를 제거하여 어떤 부분이 필수적인지 확인했습니다. 그들은 이 보호 기능이 면역 체계의 일반적인 경보 역할을 하는 인터페론-감마(interferon-gamma)라는 특정 신호 분자에 크게 의존한다는 것을 발견했습니다. 또한, CD8 T 세포라는 특정 유형의 백혈이 감염을 조절하는 데 결정적이라는 것도 알아냈습니다. 놀랍게도, 이 세포들이 필수적이긴 했지만 쥐들이 초기 공격에서 살아남기 위해 CD4 T 세포까지 필요하지는 않았는데, 이는 백신이 매우 직접적이고 효율적인 방어 기제를 유발함을 시사합니다. 그러나 연구는 B 세포(항체를 생성하는 세포)가 백신의 효과를 온전히 발휘하는 데 필요하다는 점을 보여주었습니다. B 세포가 없는 쥐들은 백신을 맞지 않은 쥐들보다 조금 더 오래 생존할 수는 있었지만, 감염을 완전히 막지는 못했습니다. 이는 백신이 세포 군단과 항체 공급 모두를 생성할 수 있을 때 가장 잘 작동한다는 것을 나타냅니다.
연구진은 또한 백신으로 사용된 약화된 기생충의 양이 쥐가 발달시키는 면역 반응의 유형에 영향을 미친다는 것을 관찰했습니다. 적은 양의 투여는 세포 방어에 집중된 반응을 유도하는 경향이 있었고, 많은 양의 투여는 세포 및 항체 기반 방어가 혼합된 반응을 만들어냈습니다. 투여량에 관계없이 보호 효과는 최소 6개월 동안 지속되었으며, 면역 체계는 그 이후에도 기생충과 싸울 준비가 된 상태를 유지했습니다. 이 연구는 약화된 기생충이 다시 위험한 형태로 되돌아가지 않는다는 점을 확인해주었는데, 이는 기존 생백신들의 주요 안전 우려 사항입니다. 지방을 저장할 수 없기 때문에, 이 기생충은 근본적으로 망가진 상태이며 질병을 일으키거나 만성 감염을 유발하는 낭종을 형성할 만큼 오래 생존할 수 없습니다. 이는 인간과 가축 모두를 톡소포자충증으로부터 보호할 수 있는 유망한 백신 후보가 될 수 있음을 시사하며, 잠재적으로 질병의 근원에서 확산을 막고 임신 중 감염이나 면역 저하자에게 발생하는 심각한 합병증을 예방할 수 있습니다.
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