The live attenuated DGAT1-knockout whole-cell Toxoplasma vaccine confers protective immunity against acute and chronic toxoplasmosis
De studie toont aan dat een levend-verzwakte *Toxoplasma gondii*-vaccinstam die het DGAT1-enzym mist, veilig is, een robuuste gemengde Th1/Th2-immuniteit opwekt en volledige, langdurige bescherming biedt tegen zowel acute type I als chronische type II toxoplasmose bij muizen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Toxoplasma gondii is een microscopische parasiet die leeft in de cellen van warmbloedige dieren, waaronder mensen. Het is een van de meest voorkomende infecties op aarde, waarbij ongeveer één op drie mensen het stilzwijgend in hun lichaam draagt. Hoewel de parasiet bij gezonde mensen meestal geen symptomen veroorzaakt, kan het verwoestend zijn voor mensen met een verzwakt immuunsysteem of voor een foetus als een zwangere vrouw besmet raakt. De parasiet overleeft door voedingsstoffen te stelen van zijn gastheer, met name vetzuren, die hij opslaat in kleine, met olie gevulde zakjes genaamd lipiddruppels. Deze druppels fungeren als een voorraadkast, waardoor de parasiet energie kan hamsteren en zichzelf kan beschermen tegen de toxische effecten van te veel rondzwevend vet in zijn cellen. Decennialang wisten wetenschappers dat het blokkeren van het vermogen van de parasiet om deze opslagzakjes te maken, de groei vertraagt, maar het creëren van een veilig vaccin bleef een moeilijke uitdaging omdat de parasiet zo bekwaam is in het verstoppen en veranderen.
Een team onderzoekers van Johns Hopkins University en de Amerikaanse Food and Drug Administration heeft nu een nieuwe aanpak ontwikkeld door de parasiet genetisch aan te passen om het vermogen om vet op te slaan weg te nemen. Ze richtten zich op een specifelt enzym, een eiwitmachine binnen de parasiet genaamd DGAT1, die verantwoordelijk is voor het verpakken van vetzuren in die beschermende lipiddruppels. Met behulp van nauwkeurige genbewerkingstools hebben de wetenschappers het gen dat dit enzym produceert verwijderd uit een zeer gevaarlijke stam van de parasiet. Zonder dit enzym kan de parasiet zijn overtollige vet niet opslaan. In plaats daarvan hoopt het vet zich op in de cel, wat toxisch wordt en ervoor zorgt dat de parasiet zeer langzaam groeit, van vorm verandert en uiteindelijk sterft. De onderzoekers ontdekten dat deze verzwakte versie van de parasiet, die ze in het lab hebben gecreëerd, volkomen ongevaarlijk is voor muizen, zelfs voor muizen met een zeer zwak immuunsysteem. Het maakt de muizen niet ziek en het doodt hen niet, zelfs niet wanneer grote aantallen van de aangepaste parasieten in hun lichaam worden geïnjecteerd.
Het team testte vervolgens of deze ongevaarlijke, door vet uitgehongerde parasiet het immuunsysteem kon leren om te vechten tegen de echte, gevaarlijke versie. Ze injecteerden muizen met de verzwakte stam en wachtten af wat er gebeurde. De muizen werden niet ziek, maar hun immuunsysteem werd wakker en leerde de parasiet te herkennen. In de loop van de volgende zes maanden produceerden de gevaccineerde muizen hoge concentraties beschermende antilichamen en ontwikkelden ze een sterk leger van geheugencellen, die de langetermijnwachters van het immuunsysteem zijn. Toen de onderzoekers deze gevaccineerde muizen later confronteerden met een dodelijke dosis van de wilde, gevaarlijke parasiet, bleven de gevaccineerde dieren gezond. Ze kwamen niet af in gewicht, ze werden niet ziek en ze overleefden. In tegenstelling hiertoe werden de muizen die geen vaccin hadden ontvangen, ernstig ziek en stierven ze binnen enkele dagen. De bescherming was zo sterk dat het werkte tegen twee verschillende soorten parasieten: het snelgroeiende type dat acute ziekte veroorzaakt, en het langzaam groeiende type dat cysten vormt in de hersenen en spieren, wat de vorm is die leidt tot chronische, levenslange infectie.
Om precies te begrijpen hoe deze bescherming werkte, verwijderden de wetenschappers specifieke onderdelen van het immuunsysteem van de gevaccineerde muizen om te zien welke essentieel waren. Ze ontdekten dat de bescherming zwaar leunde op een specifiek signaalmolecuul genaamd interferon-gamma, dat fungeert als een algemeen alarm voor het immuunsysteem. Ze ontdekten ook dat een specifiek type witte bloedcel, de CD8 T-cel, cruciaal was voor het beheersen van de infectie. Verrassend genoeg hadden de muizen hun CD4 T-cellen niet nodig om de initiële aanval te overleven, wat suggereert dat het vaccin een zeer directe en efficiënte verdediging triggert. De studie toonde echter wel aan dat B-cellen, die verantwoordelijk zijn voor het produceren van antilichamen, noodzakelijk waren om het vaccin volledig te laten werken. Muizen zonder B-cellen konden iets langer overleven dan ongevaccineerde muizen, maar zij konden de infectie niet volledig stoppen. Dit geeft aan dat het vaccin het beste werkt wanneer het zowel een cellulaire strijd als een aanvoer van antilichamen kan genereren.
De onderzoekers observeerden ook dat de hoeveelheid van de verzwakte parasiet die voor vaccinatie werd gebruikt, invloed had op het type immuunrespons dat de muizen ontwikkelden. Een kleinere dosis neigde naar het triggeren van een respons gericht op cellulaire verdediging, terwijl een grotere dosis een mix creëerde van cellulaire en antilichaam-gebaseerde verdedigingen. Ongeacht de dosis duurde de bescherming ten minste zes maanden, en het immuunsysteem bleef klaar om de parasiet te bestrijden, zelfs na die tijd. De studie bevestigt dat de verzwakte parasiet niet terugkeert naar een gevaarlijke vorm, een groot veiligheidsrisico bij eerdere levende vaccins. Omdat de parasiet geen vet kan opslaan, is hij fundamenteel defect en kan hij niet lang genoeg overleven om ziekte te veroorzaken of de cysten te vormen die leiden tot chronische infectie. Dit maakt het een veelbelovende kandidaat voor een vaccin dat zowel mensen als vee kan beschermen tegen toxoplasmose, wat potentieel de verspreiding van de ziekte bij de bron kan stoppen en de ernstige complicaties kan voorkomen die ontstaan bij infectie tijdens de zwangerschap of bij immuungecompromitteerde personen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.