The live attenuated DGAT1-knockout whole-cell Toxoplasma vaccine confers protective immunity against acute and chronic toxoplasmosis
Lo studio dimostra che un ceppo vaccinale di *Toxoplasma gondii* vivo attenuato privo dell'enzima DGAT1 è sicuro, induce una robusta immunità mista Th1/Th2 e conferisce una protezione completa e duratura contro la toxoplasmosi acuta di tipo I e quella cronica di tipo II nei topi.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Toxoplasma gondii è un parassita microscopico che vive all'interno delle cellule degli animali a sangue caldo, inclusi gli esseri umani. È una delle infezioni più comuni sulla Terra, con circa una persona su tre che lo ospita silenziosamente nel proprio corpo. Sebbene il parassita di solito non causi sintomi nelle persone sane, può essere devastante per coloro che hanno un sistema immunitario indebolito o per un feto se una donna incinta viene infettata. Il parassita sopravvive rubando nutrienti al suo ospite, in particolare acidi grassi, che accumula in piccole sacche piene d'olio chiamate goccioline lipidiche. Queste goccioline fungono da dispensa, permettendo al parassita di accaparrare energia e proteggersi dagli effetti tossici di un eccesso di grasso che fluttua nelle sue cellule. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che bloccare la capacità del parassita di creare queste sacche di stoccaggio ne rallenta il ritmo, ma la creazione di un vaccino sicuro è rimasta una sfida difficile perché il parassita è molto abile nel nascondersi e cambiare.
Un team di ricercatori della Johns Hopkins University e della US Food and Drug Administration ha ora sviluppato un nuovo approccio, alterando geneticamente il parassita per privarlo della sua capacità di immagazzinare grassi. Si sono concentrati su un enzima specifico, una macchina proteica all'interno del parassita chiamata DG_AT1, che è responsabile dell'impacchettamento degli acidi grassi nelle quelle goccioline lipidiche protettive. Utilizzando strumenti di editing genico precisi, gli scienziati hanno rimosso il gene che produce questo enzima da un ceppo altamente pericoloso del parassita. Senza questo enzima, il parassita non può immagazzinare il suo grasso in eccesso. Invece, il grasso si accumula all'interno della cellula, diventando tossico e causando una crescita molto lenta del parassita, che perde la sua forma e infine muore. I ricercatori hanno scoperto che questa versione indebolita del parassita, che hanno creato in laboratorio, è completamente innocua per i topi, anche quelli con sistemi immunitari molto deboli. Non li fa ammalare e non li uccide, anche quando grandi quantità di parassiti alterati vengono iniettate nei loro corpi.
Il team ha poi testato se questo parassita innocuo e privo di grassi potesse insegnare al sistema immunitario come combattere la versione reale e pericolosa. Hanno iniettato i topi con il ceppo indebolito e hanno aspettato per vedere cosa sarebbe successo. I topi non si sono ammalati, ma il loro sistema immunitario si è svegliato e ha imparato a riconoscere il parassita. Nel corso dei sei mesi successivi, i topi vaccinati hanno prodotto alti livelli di anticorpi protettivi e hanno sviluppato un forte esercito di cellule della memoria, che sono le guardie a lungo termine del sistema immunitario. Quando i ricercatori hanno successivamente sfidato questi topi vaccinati con una dose letale del parassita selvatico e pericoloso, gli animali vaccinati sono rimasti sani. Non hanno perso peso, non si sono ammalati e sono sopravvissuti. Al contrario, i topi che non avevano ricevuto il vaccino sono diventati criticamente malati e sono morti entro pochi giorni. La protezione era così forte che ha funzionato contro due tipi diversi di parassita: il tipo a crescita rapida che causa malattie acute, e il tipo a crescita lenta che forma cisti nel cervello e nei muscoli, che è la forma che causa l'infezione cronica e permanente.
Per capire esattamente come funzionasse questa protezione, gli scienziati hanno rimosso parti specifiche del sistema immunitario dai topi vaccinati per vedere quali fossero essenziali. Hanno scoperto che la protezione dipendeva fortemente da una specifica molecola di segnalazione chiamata interferone-gamma, che agisce come un allarme generale per il sistema immunitario. Hanno anche scoperto che un tipo specifico di globulo bianco, la cellula T CD8, era cruciale per controllare l'infezione. Sorprendentemente, sebbene queste cellule fossero vitali, i topi non avevano bisogno delle loro cellule T CD4 per sopravvivere all'attacco iniziale, suggerendo che il vaccino inneschi una difesa molto diretta ed efficiente. Tuttavia, lo studio ha mostrato che le cellule B, responsabili della produzione di anticorpi, erano necessarie affinché il vaccino funzionasse appieno. I topi senza cellule B potevano sopravvivere un po' più a lungo rispetto ai topi non vaccinati, ma non potevano fermare completamente l'infezione. Ciò indica che il vaccino funziona meglio quando può generare sia un esercito cellulare che una scorta di anticorpi.
I ricercatori hanno anche osservato che la quantità di parassita indebolito utilizzata per la vaccinazione influenzava il tipo di risposta immunitaria che i topi sviluppavano. Una dose più piccola tendeva a innescare una risposta focalizzata sulla difesa cellulare, mentre una dose più grande creava una miscela di difese cellulari e basate sugli anticorpi. Indipendentemente dalla dose, la protezione è durata per almeno sei mesi, e il sistema immunitario è rimasto pronto a combattere il parassita anche dopo tale periodo. Lo studio conferma che il parassita indebolito non ritorna a una forma pericolosa, una grande preoccupazione di sicurezza con i precedenti vaccini vivi. Poiché il parassita non può immagazzinare grassi, è fondamentalmente compromesso e non può sopravvivere abbastanza a lungo da causare malattie o formare le cisti che portano all'infezione cronica. Questo lo rende un candidato promettente per un vaccino che potrebbe proteggere sia gli esseri umani che gli animali da allevamento dalla toxoplasmosi, potenzialmente fermando la diffusione della malattia alla sua fonte e prevenendo le gravi complicazioni che derivano dall'infezione durante la gravidanza o nelle persone immunocompromesse.
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