Dual H3K27me3 and H3K9 methylation establish epigenetic barriers to extraembryonic plasticity
本研究确定了 H3K27me3 和 H3K9 双重甲基化是限制胚胎植入前发育过程中胚外塑性的渐进式表观遗传屏障，并证明了同时移除这两者可以将胚胎干细胞重编程为能够同时贡献于滋养外胚层和原始内胚层谱系的多种功能性胚外样细胞。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
所有哺乳动物的生命都始于一个不断分裂和增殖的单细胞，最终形成一个被称为囊胚的微小细胞团。在这个细胞团内部，细胞必须做出一个关键的决定：一些细胞将成为动物的身体，而另一些则会形成支持结构（如胎盘），使胚胎得以生长并获得营养。这种分化发生得非常早，而且一旦一个细胞致力于成为身体的一部分，它通常就会失去转变为那些支持性组织的这种能力。科学家们早已知道，这种灵活性的丧失对于生物体的正确发育是必要的，但他们并不完全理解是什么样的分子“锁”阻止了这些身体细胞再次改变主意并变成胎盘组织。关于细胞如何永久地“忘记”其替代未来的问题，一直是发育生物学中的一个核心谜题。
首尔大学的一个研究小组现在已经确定了充当这些“锁”的具体化学标签。他们发现，两种类型的分子标记（位于细胞内的 DNA 包装上）共同作用，封锁了制造胎盘组织的指令。这些标记被称为 H3K27me3 和 H3K9 甲基化。可以将它们想象成两种不同类型的重型胶带，研究人员可以将这些胶带贴在蓝图上以保持其关闭状态。在发育的早期阶段，在细胞决定其命运之前，这些胶带并未完全贴上，从而允许细胞保持灵活性。然而，随着细胞成熟为形成身体的类型，这些胶带会被牢固地贴在负责创建胎盘的基因上，从而有效地将这些指令封存起来。
为了证明这两种标记确实是障碍，科学家们使用小鼠干细胞进行了一项精确的实验，这些细胞通常类似于形成身体的细胞，且无法制造胎盘组织。他们用一种旨在同时移除这两类胶带的化学混合物处理了这些细胞。结果是即时且令人震惊的。一旦这些化学屏障被移除，干细胞不仅没有保持原样，反而开始发生变化。它们开始激活那些被锁住的制造胎盘组织的基因。研究人员观察到，这些经过化学处理的细胞开始看起来并表现得像两种不同胎盘细胞类型的混合体：一种形成胚胎的外层，另一种形成卵黄囊的内层。他们将这些新细胞命名为“化学诱导的类胚外细胞”，简称 iExLCs。
研究人员并未止步于在培养皿中观察细胞；他们还想看看这些新解锁的细胞是否能在活体系统中发挥作用。他们将 iExLCs 与正常的干细胞混合在一起，观察它们如何自我组织成被称为“囊泡样胚胎”（blastoids）的微型人工胚胎结构。在这些结构中，iExLCs 自然地移动到外边缘以形成一层类似于胎盘的结构，而正常的干细胞则留在中心以形成类身体的核心。为了进一步测试，他们将这些人工胚胎放入怀孕小鼠的子宫内。虽然这些人工胚胎无法发育成为完整的成年小鼠，但它们成功触发了子宫为怀孕做准备，这表明这些细胞具有生物活性，并能够与真实的母亲进行相互作用。至关重要的是，当他们在这些发育中的结构内追踪细胞时，他们发现 iExLCs 成功地为外层胎盘层和内层卵黄囊层都做出了贡献，这证明移除这两个化学标记恢复了细胞成为这两种支持性组织的各种能力。
通过绘制处理前后细胞的化学景观图，该团队展示了这种转变是如何发生的。他们发现，移除这两种抑制性标记首先发生，创造了一个允许基因被开启的环境。只有在这些化学屏障被移除后，细胞才开始积极产生构建胎盘组织所需的蛋白质。这一序列表明，这两种标记起到了“守门人”的作用；只要它们存在，无论其他信号如何，基因都会保持沉默。一旦大门打开，细胞就可以响应其环境并选择其路径。
这项工作阐明了生命如何稳定其身份的一个基本步骤。它表明，从一个灵活的多能细胞向专门化细胞的转变，不仅在于开启正确的身体基因，还在于积极且永久地沉默其他可能性的基因。研究表明，这种沉默是通过双层化学抑制系统实现的。虽然研究人员展示了他们可以在实验室环境下逆转这一过程以创造具有新潜力的细胞，但他们也指出，这些细胞本身无法形成完整、可存活的胚胎，这凸显了自然的发育路径是一个复杂且受严格调控的过程，无法仅仅通过移除几个化学锁来完全复制。这些发现提供了一张清晰的表观遗传屏障地图，这些屏障保护着身体的身份，为我们理解细胞如何记住自己是谁以及被允许成为什么提供了更深入的理解。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。