Dual H3K27me3 and H3K9 methylation establish epigenetic barriers to extraembryonic plasticity

Tout mammifère commence sa vie sous la forme d'une cellule unique qui se divise et se multiplie, formant finalement une petite boule de cellules appelée blastocyste. À l'intérieur de cette boule, les cellules doivent prendre une décision critique : certaines deviendront le corps de l'animal, tandis que d'autres formeront les structures de soutien, comme le placenta, qui permettent à l'embryon de croître et de recevoir des nutures. Cette séparation se produit très tôt, et une fois qu'une cellule s'engage à devenir une partie du corps, elle perd généralement la capacité de se transformer en ces tissus de soutien. Les scientifiques savent depuis longtemps que cette perte de flexibilité est nécessaire pour qu'un organisme se développe correctement, mais ils ne comprenaient pas pleinement le « verrou » moléculaire qui empêche ces cellules corporelles de changer d'avis et de redevenir du tissu placentaire. La question de savoir comment les cellules oublient de façon permanente leurs futurs alternatifs est restée un mystère central de la biologie du développement.

Une équipe de chercheurs de l'Université nationale de Séoul a maintenant identifié les étiquettes chimiques spécifiques qui agissent comme ces verrous. Ils ont découvert que deux types de marques moléculaires, qui se trouvent sur l'emballage de l'ADN à l'intérieur des cellules, travaillent ensemble pour sceller les instructions de fabrication du tissu placentaire. Ces marques sont appelées H3K27me3 et méthylation H3K9. Imaginez cela comme deux types différents de ruban adhésif robuste que les chercheurs peuvent appliquer sur un ensemble de plans pour les garder fermés. Aux premiers stades du développement, avant que les cellules ne décident de leur destin, ces rubans ne sont pas totalement appliqués, permettant aux cellules de rester flexibles. Cependant, à mesure que les cellules mûrissent pour devenir le type qui formera le corps, ces rubans sont appliqués fermement sur les gènes responsables de la création du placenta, verrouillant ainsi ces instructions.

Pour prouver que ces deux marques étaient effectivement les barrières, les scientifiques ont réalisé une expérience précise en utilisant des cellules souches de souris, qui ressemblent normalement aux cellules formant le corps et ne peuvent pas fabriquer de tissu placentaire. Ils ont traité ces cellules avec un cocktail chimique conçu pour retirer les deux types de ruban simultanément. Le résultat fut immédiat et frappant. Une fois les barrières chimiques levées, les cellules souches ne se sont pas contentées de rester les mêmes ; elles ont commencé à changer. Elles ont commencé à activer les gènes du tissu placentaire qui avaient été verrouillés. Les chercheurs ont observé que ces cellules traitées chimiquement commençaient à ressembler et à se comporter comme un hybride de deux types de cellules placentaires différents : l'une qui forme la couche externe de l'embryon et l'autre qui forme la doublure interne de la vésicule vitelline. Ils ont nommé ces nouvelles cellules « cellules de type extra-embryonnaire induites chimiquement », ou iExLC pour plus de brièveté.

Les chercheurs ne se sont pas arrêtés à l'observation des cellules dans une boîte de Pétri ; ils voulaient voir si ces cellules nouvellement déverrouillées pouvaient réellement fonctionner dans un système vivant. Ils ont mélangé les iExLC avec des cellules souches normales et ont observé qu'elles s'auto-organisaient en structures qui ressemblaient à de minuscules embryons artificiels, appelés blastoïdes. Dans ces structures, les iExLC se déplaçaient naturellement vers les bords extérieurs pour former une couche ressemblant au placenta, tandis que les cellules souches normales restaient au centre pour former un noyau de type corps. Pour tester cela plus loin, ils ont placé ces embryons artificiels dans l'utérus d'une souris gestante. Bien que les embryons artificiels ne puissent pas se développer en souris complètes, ils ont réussi à déclencher la préparation de l'utérus pour la grossesse, un signe que les cellules étaient biologiquement actives et capables d'interagir avec une véritable mère. De manière cruciale, lorsqu'ils ont suivi les cellules à l'intérieur de ces structures en développement, ils ont constaté que les iExLC avaient contribué avec succès à la fois à la couche placentaire externe et à la couche interne de la vésicule vitelline, prouvant que le retrait des deux marques chimiques avait restauré la capacité des cellules à devenir l'un ou l'autre de ces types de tissus de soutien.

En cartographiant le paysage chimique des cellules avant et après le traitement, l'équipe a montré exactement comment cette transformation s'est produite. Ils ont découvert que le retrait des deux marques répressives se produisait en premier, créant un environnement permissif où les gènes étaient prêts à être activés. Ce n'est qu'après le retrait de cette barrière chimique que les cellules commençaient à produire activement les protéines nécessaires à la construction du tissu placentaire. Cette séquence suggère que les deux marques agissent comme un gardien ; tant qu'elles sont présentes, les gènes restent silencieux quel que soit l'autre signal. Une fois la porte ouverte, les cellules peuvent répondre à leur environnement et choisir leur voie.

Ce travail clarifie une étape fondamentale de la manière dont la vie stabilise son identité. Il montre que la transition d'une cellule multipotente flexible vers une cellule spécialisée ne consiste pas seulement à activer les bons gènes pour le corps, mais aussi à rendre silencieux de manière active et permanente les gènes pour d'autres possibilités. L'étude démontre que ce silence est atteint par un système de répression chimique à double couche. Bien que les chercheurs aient montré qu'ils pouvaient inverser ce processus dans un cadre de laboratoire pour créer des cellules dotées de nouveaux potentiels, ils ont également noté que ces cellules ne pouvaient pas former un embryon complet et viable par elles-mêmes, soulignant que le chemin de développement naturel est un voyage complexe et étroitement régulé qui ne peut être pleinement reproduit par le simple retrait de quelques verrous chimiques. Les conclusions fournissent une carte claire des barrières épigénétiques qui protègent l'identité du corps, offrant une compréhension plus profonde de la manière dont les cellules se souviennent de qui elles sont et de ce qu'elles sont autorisées à devenir.