Dual H3K27me3 and H3K9 methylation establish epigenetic barriers to extraembryonic plasticity

Elk zoogdier begint het leven als een enkele cel die deelt en vermenigvuldigt, om uiteindelijk een klein bolletje cellen te vormen dat een blastocyste wordt genoemd. Binnen deze bol moeten de cellen een cruciale beslissing nemen: sommige zullen het lichaam van het dier vormen, terwijl andere de ondersteunende structuren zullen vormen, zoals de placenta, die het embryo in staat stellen om te groeien en voedingsstoffen te ontvangen. Deze splitsing vindt zeer vroeg plaats, en zodra een cel besluit deel uit te maken van het lichaam, verliest deze meestal het vermogen om die ondersteunende weefsels te worden. Wetenschappers weten al lang dat dit verlies van flexibiliteit noodzakelijk is voor een organisme om zich correct te ontwikkelen, maar zij begrepen niet volledig de moleculaire "slot" die voorkomt dat deze lichaamscellen van gedachten veranderen en weer placentaal weefsel worden. De vraag hoe cellen permanent vergeten wat hun alternatieve toekomsten waren, is een centraal mysterie gebleven in de ontwikkelingsbiologie.

Een team onderzoekers aan de Seoul National University heeft nu de specifieke chemische labels geïdentificeerd die als deze sloten fungeren. Zij ontdekten dat twee soorten moleculaire markeringen, die op de DNA-verpakking binnen de cellen zitten, samenwerken om de instructies voor het maken van placentaal weefsel af te sluiten. Deze markeringen worden H3K27me3 en H3K9-methylering genoemd. Denk aan deze twee verschillende soorten stevige tape die onderzoekers op een set blauwdrukken kunnen aanbrengen om deze gesloten te houden. In de vroege stadia van de ontwikkeling, voordat de cellen hun lot bepalen, is deze tape niet volledig aangebracht, waardoor de cellen flexibel blijven. Echter, naarmate de cellen rijpen tot het type dat het lichaam zal vormen, wordt deze tape stevig aangebracht over de genen die verantwoordelijk zijn voor het creëren van de placenta, waardoor die instructies effectief op slot worden gezet.

Om te bewijzen dat deze twee markeringen inderdaad de barrières waren, voerden de wetenschappers een nauwkeurig experiment uit met muisstamcellen, die normaal gesproken lijken op de lichaam-vormende cellen en geen placentaal weefsel kunnen maken. Ze behandelden deze cellen met een chemische cocktail die ontworpen is om beide soorten tape tegelijkertijd te verwijderen. Het resultaat was onmiddellijk en opmerkelijk. Zodra de chemische barrières werden opgeheven, veranderden de stamcellen niet alleen niet; ze begonnen te veranderen. Ze begonnen de genen voor placentaal weefsel te activeren die op slot zaten. De onderzoekers observeerden dat deze chemisch behandelde cellen begonnen te lijken op en zich te gedragen als een hybride van twee verschillende placentale celtypen: één die de buitenste laag van het embryo vormt en een andere die de binnenste voering van de dooierzak vormt. Ze noemden deze nieuwe cellen "chemisch geïnduceerde extra-embryonale-achtige cellen", of iExLC's voor kort.

De onderzoekers stopten niet bij het observeren van de cellen in een schaal; ze wilden zien of deze nieuw ontgrendelde cellen ook daadwerkelijk konden functioneren in een levend systeem. Ze mengden de iExLC's met normale stamcellen en keken hoe ze zichzelf organiseerden in structuren die leken op kleine, kunstmatige embryo's, bekend als blastoïden. In deze structuren bewogen de iExLC's zich van nature naar de buitenranden om een laag te vormen die lijkt op de placenta, terwijl de normale stamcellen in het midden bleven om de lichaam-achtige kern te vormen. Om dit verder te testen, plaatsten ze de kunstmatige embryo's in de baarmoeder van een drachtige muis. Hoewel de kunstmatige embryo's niet konden uitgroeien tot volledige muizen, brachten ze de baarmoeder er succesvol toe aan om zich voor te bereiden op een zwangerschap, een teken dat de cellen biologisch actief waren en in staat waren om met een echte moeder te interageren. Cruciaal was dat toen ze de cellen binnen deze ontwikkelende structuren volgden, ze ontdekten dat de iExLC's succesvol hadden bijgedragen aan zowel de buitenste placentale laag als de binnenste dooierzaklaag, wat bewees dat het verwijderen van de twee chemische markeringen het vermogen van de cellen had hersteld om beide typen ondersteunend weefsel te worden.

Door het chemische landschap van de cellen vóór en na de behandeling in kaart te brengen, toonde het team exact aan hoe deze transformatie plaatsvond. Ze vonden dat de verwijdering van de twee repressieve markeringen eerst gebeurde, wat een permissieve omgeving creëerde waarin de genen klaar waren om aan te gaan. Pas nadat deze chemische barrière was verwijderd, begonnen de cellen actief de eiwitten te produceren die nodig zijn om placentaal weefsel te bouwen. Deze sequentie suggereert dat de twee markeringen als een poortwachter fungeren; zolang zij aanwezig zijn, blijven de genen stil, ongeacht andere signalen. Zodra de poort wordt geopend, kunnen de cellen reageren op hun omgeving en hun pad kiezen.

Dit werk verheldert een fundamentele stap in hoe het leven zijn identiteit stabiliseert. Het laat zien dat de overgang van een flexibele, pluripotente cel naar een gespecialiseerde cel niet alleen gaat over het aanzetten van de juiste genen voor het lichaam, maar ook over het actief en permanent uitschakelen van de genen voor andere mogelijkheden. De studie toont aan dat deze uitschakeling wordt bereikt door een tweeledig systeem van chemische repressie. Hoewel de onderzoekers lieten zien dat ze dit proces in een laboratoriumsetting konden omkeren om cellen met een nieuw potentieel te creëren, merkten ze ook op dat deze cellen op zichzelf geen volledig, levensvatbaar embryo konden vormen, wat benadrukt dat het natuurlijke ontwikkelingspad een complexe, strikt gereguleerde reis is die niet volledig kan worden gereproduceerd door simpelweg een paar chemische sloten te verwijderen. De bevindingen bieden een duidelijke kaart van de epigenetische barrières die de identiteit van het lichaam beschermen, wat een dieper begrip biedt van hoe cellen onthouden wie ze zijn en wat ze mogen worden.