Dual H3K27me3 and H3K9 methylation establish epigenetic barriers to extraembryonic plasticity
본 연구는 H3K27me3와 H3K9 메틸화의 이중 작용이 착상 전 발달 과정 동안 배외세포의 가소성을 제한하는 점진적인 후성유전적 장벽임을 규명하며, 이들의 동시 제거가 배아줄기세포를 트로포블라스트와 원시 내배엽 계통 모두에 기여할 수 있는 다재다능한 배외세포 유사 세포로 재프로그래밍할 수 있음을 입증한다.
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모든 포유류는 분열하고 증식하는 단일 세포에서 생을 시작하며, 결국 배반포라고 불리는 작은 세포 덩어리를 형성합니다. 이 세포 덩레 내부에서 세포들은 중대한 결정을 내려야 합니다. 일부는 동물의 몸을 구성하게 되고, 다른 일부는 배아가 성장하고 영양분을 공급받을 수 있게 해주는 태반과 같은 지지 구조를 형성하게 됩니다. 이러한 분리는 매우 초기에 일어나며, 일단 세포가 신체의 일부가 되기로 결정하면, 그 세포는 대개 지지 조직으로 변할 수 있는 능력을 상실합니다. 과학자들은 이러한 유연성의 상실이 유기체가 올바르게 발달하는 데 필수적이라는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 이 신체 세포들이 마음을 바꾸어 다시 태반 조직이 되는 것을 막는 분자적 '자물쇠'가 무엇인지는 완전히 이해하지 못했습니다. 세포가 어떻게 자신들의 대안적인 미래를 영구적으로 잊어버리는지에 대한 의문은 발생 생물학의 핵심적인 미스터리로 남아 있었습니다.
서울대학교의 한 연구팀은 이제 이러한 자물쇠 역할을 하는 특정 화학적 표지를 식별해 냈습니다. 그들은 세포 내부의 DNA 패키징 위에 놓여 있는 두 종류의 분자 표식이 함께 작용하여 태반 조직을 만드는 지침을 봉쇄한다는 것을 발견했습니다. 이 표식들은 H3K27me3와 H3K9 메틸화라고 불립니다. 연구자들이 설계도 세트를 닫힌 상태로 유지하기 위해 적용하는 두 가지 다른 종류의 강력한 테이프라고 생각하면 됩니다. 발달의 초기 단계에서, 세포들이 운명을 결정하기 전에는 이 테이프들이 완전히 적용되지 않아 세포들이 유연성을 유지할 수 있습니다. 그러나 세포들이 체형을 형성하는 유형으로 성숙함에 따라, 이 테로들은 태반을 생성하는 유전자 위에 단단히 부착되어 해당 지침들을 격리해 버립니다.
이 두 표식이 정말로 장벽이었음을 증명하기 위해, 과학자들은 정상적인 줄기세포(보통 신체를 형성하는 세포와 유사하며 태반을 만들 수 없는 세포)를 사용하여 정밀한 실험을 수행했습니다. 그들은 두 종류의 테이프를 동시에 제거하도록 설계된 화학적 칵테일을 사용하여 이 세포들을 처리했습니다. 결과는 즉각적이고 놀라웠습니다. 화학적 장벽이 제거되자, 줄기세포들은 단순히 그대로 머물러 있는 것이 아니라 변화하기 시작했습니다. 세포들은 갇혀 있던 태반 조직 생성 유전자들을 활성화하기 시작했습니다. 연구진은 화학적으로 처리된 세포들이 두 가지 서로 다른 태반 세포 유형의 혼합체처럼 보이고 행동하기 시작하는 것을 관찰했습니다. 하나는 배아의 외층을 형성하는 세포이고, 다른 하나는 난황삭의 내층을 형성하는 세포입니다. 그들은 이 새로운 세포들을 "화학적으로 유도된 배외배엽 유사 세포", 줄여서 iExLCs라고 명명했습니다.
연구진은 실험실 접시 안에서 세포를 관찰하는 데 그치지 않고, 이 새롭게 잠금이 해제된 세포들이 실제 살아있는 시스템 내에서 실제로 기능할 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 iExLCs를 정상 줄기세포와 혼합하여, '블래스토이드(blastoids)'라고 알려진 작은 인공 배아 구조로 스스로 조직화되는 과정을 지켜보았습니다. 이 구조물 내에서 iExLCs는 자연스럽게 외곽으로 이동하여 태반과 유사한 층을 형성했고, 정상 줄기세포는 중심부에 머물러 몸체와 같은 핵을 형성했습니다. 이를 더 검증하기 위해, 연구진은 이 인공 배아를 임신한 생쥐의 자궁 안에 넣었습니다. 이 인공 배아는 완전한 생쥐로 발달할 수는 없었지만, 자궁이 임신을 준비하도록 성공적으로 유도했는데, 이는 세포들이 생물학적으로 활발하며 실제 어미와 상호작용할 수 있음을 보여주는 신호였습니다. 결정적으로, 이들은 발달하는 구조물 내부의 세포들을 추적했을 때, iExLCs가 외측 태반 층과 내측 난황삭 층 모두에 성공적으로 기여했음을 발견했으며, 이는 두 종류의 화학적 표식을 제거함으로써 세포가 두 가지 지지 조직 모두가 될 수 있는 능력이 회복되었음을 입증했습니다.
연구팀은 처리 전후의 세포의 화학적 지형을 지도화함으로써 이 변형이 정확히 어떻게 일어나는지를 보여주었습니다. 그들은 두 종류의 억제성 표식이 먼저 제거되어 유전자가 켜질 준비가 된 허용적인 환경이 조성된다는 것을 발견했습니다. 이 화학적 장벽이 제거된 후에야 세포들이 태반 조직을 구축하는 데 필요한 단백질을 능동적으로 생산하기 시작했습니다. 이 순서는 두 표식이 문지기 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이들이 존재하는 한, 유전자는 다른 신호와 관계없이 침묵 상태를 유지합니다. 일단 문이 열리면, 세포는 환경에 반응하고 자신의 경로를 선택할 수 있습니다.
이 연구는 생명이 어떻게 자신의 정체성을 확립하는지에 대한 근본적인 단계를 명확히 해줍니다. 이는 신체를 위한 적절한 유전자를 켜는 것뿐만 아니라, 다른 가능성을 위한 유전자를 능동적이고 영구적으로 침묵시키는 것 또한 중요하다는 것을 보여줍니다. 이 연구는 이러한 침묵이 이중 층의 화학적 억제 시스템을 통해 이루어진다는 것을 입증합니다. 연구진은 실험실 환경에서 이 과정을 역전시켜 새로운 잠재력을 가진 세포를 만들 수 있음을 보여주었지만, 동시에 이 세포들이 스스로 완전하고 생존 가능한 배아를 형성할 수는 없다는 점을 언급하며, 자연적인 발달 경로는 단순히 몇 개의 화학적 자물쇠를 제거한다고 해서 완전히 재현될 수 없는 복잡하고 엄격하게 조절되는 여정임을 강조했습니다. 이 연구 결과는 신체의 정체성을 보호하는 후성유전학적 장벽에 대한 명확한 지도를 제공하며, 세포가 자신이 누구인지, 그리고 무엇이 될 수 있는지를 어떻게 기억하는지에 대한 더 깊은 이해를 제공합니다.
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