Multiscale modeling: A mathematical-based tool for bioprocess design, control and scale up/down
本文提出了一种多尺度数学建模工具，该工具将宏观尺度的基于区室的生物反应器流体动力学与微观尺度的动力学代谢模型相结合，以模拟环境梯度与细胞响应之间的动态双向相互作用，从而优化生物工艺的设计、控制与放大。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在一个巨大的工业储罐内，一个单细胞生物正试图完成它的工作。它是一个微型工厂，消耗着糖分并将其转化为有用的东西，但它并不生活在一个完美、均匀的世界里。在大型生物反应器的现实世界中，环境是混乱的。液体并不会瞬间混合；高糖浓度区域与低糖浓度区域并存。随着液体的旋转，氧气水平也在波动。几十年来，科学家们一直试图通过假设罐内是一个完美的混合“浓汤”（即每个细胞看到的条件完全相同）来预测这些微生物的行为。但这种假设经常失效。当一个微生物在巨型罐子的某个角落突然被大量糖分淹没时，它的反应与在小型、搅拌均匀的实验室烧杯中的反应截然不同。理解这种从小规模实验室到大规模工厂之间的差距，是提高生物工艺效率、降低成本并提高可靠性的关键。
这正是来自哥伦比亚国立大学的一个研究团队所解决的挑战。他们致力于构建一种数学工具，能够洞察大型生物反应器这个不可见的世界，将液体的运动与细胞内部的化学反应联系起来。他们没有将储罐视为一个单一、均匀的整体，而是将其分解成许多更小的部分，就像一格一格的小房间，以此追踪糖分和氧气在液体中的移动。随后，他们将这张罐体地图与精细的细胞模型相连。这使得他们能够模拟向系统中注入一波糖分时的情形，观察液体如何将糖分输送到罐内的不同部分，以及这些特定位置的细胞如何实时做出反应。
研究人员重点研究了一个22立方米的工业生物反应器，这个容器足以容纳一个小型游泳池。他们模拟了一个向罐内注入高浓度葡萄糖（一种类型的糖）的情景。在小型实验室反应器中，这种糖会几乎瞬间扩散开来，每个细胞都会得到一份微小且均匀的剂量。但在他们对大型罐体的模拟中，情况却大不相同。由于液体需要时间来混合——有时需要接近三分钟才能变得均匀——糖分形成了一个暂时的波浪。靠近注入点的细胞突然置身于一片糖海之中，而远端细胞几乎察觉不到任何变化。糖分扩散所需的时间比细胞摄取糖分所需的时间更快，这导致了一个混乱的环境：有些细胞在暴饮暴食，而另一些细胞则在挨饿。
团队发现，在哪里投放糖分至关重要。当他们模拟在罐体顶部添加糖分时（这是工业界的一种常见做法），混合过程耗时最长。顶部的细胞经历了剧烈的糖分激增，其内部糖水平在短短几秒钟内就上升到了正常水平的一百倍以上。与此同时，底部细胞的变化则小得多。这造成了一种情况：整个培养物并非作为一个整体在运作，而是作为一个由不同群体组成的集合，每个群体都有着各自的内部化学状态。顶部的细胞被迫调整其内部机制以应对突如其面而来的洪流，而底部的细胞则继续维持原状，仿佛什么都没发生过。研究人员发现，这种不均匀性可能导致培养物的效率降低，并减少目标产物的产量。
为了测试他们是否能解决这个问题，团队运行了不同设置的模拟。他们发现，仅仅通过加快搅拌叶片的转速就能有所帮助。当他们增加搅拌速度时，糖分扩散得更快，从而平滑了那些危险的峰值和低谷。然而，这也有代价。为了将搅拌速度从缓慢的每分钟60转提升到快速的每分钟240转，驱动机器所需的能量将增加64倍。这是一个巨大的成本增长，这表明虽然更快的搅拌解决了生物学问题，但对于工厂而言，它可能并不是最经济的解决方案。
该研究还探讨了细胞内部的反应。研究人员对酵母细胞内部复杂的反应网络进行了建模，追踪了它们如何储存和利用糖分。他们发现，靠近糖分注入点的细胞积累了大量的内部糖储备，远超它们能立即使用的量。这种内部堆积是由于外部环境过于丰富，导致细胞无法快速处理而直接造成的。相比之下，处于糖分已混合区域的细胞则能够保持稳定、平静的节奏。模拟显示，这些不同的环境可以迫使细胞进入不同的代谢状态，实际上在同一个罐内创造出了不同的“性格”。
最终，这项工作证明了将生物反应器视为完美混合容器的传统思维模式在规模化运营中是不够的。研究人员表明，液体的混合时间与细胞的反应时间是两种相互竞争的力量。当液体移动缓慢时，会产生梯度，迫使细胞根据其所在位置表现出不同的行为。通过使用这种新工具来绘制这些相互作用的图谱，工程师现在可以精确地看到问题发生的具体位置。他们可以测试不同的设计，例如将糖分注入点移至罐体中部，模拟显示这将为细胞创造更加温和的环境。这种方法提供了一种设计更好生物反应器并对其进行更精准控制的方式，确保罐中从顶到底的每一个细胞都能和谐共处，而不是在混乱的环境中挣扎求生。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。