Multiscale modeling: A mathematical-based tool for bioprocess design, control and scale up/down
Cet article présente un outil de modélisation mathématique multi-échelle qui couple l'hydrodynamique d'un bioréacteur à compartiments à l'échelle macroscopique avec des modèles métaboliques cinétiques à l'échelle microscopique pour simuler les interactions bidirectionnelles dynamiques entre les gradients environnementaux et les réponses cellulaires, améliorant ainsi la conception, le contrôle et la montée en échelle des bioprocédés.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
À l'intérieur d'une immense cuve industrielle, un organisme unicellulaire tente d'accomplir sa tâche. C'est une minuscule usine qui consomme du sucre pour le transformer en quelque chose d'utile, mais elle ne vit pas dans un monde parfait et uniforme. Dans le monde réel d'un grand bioréacteur, l'environnement est désordonné. Le liquide ne se mélange pas instantanément ; des poches de haute concentration de sucre côtoient des poches de faible concentration. Les niveaux d'oxygène fluctuent à mesure que le liquide tourbillonne. Pendant des décennies, les scientifiques ont tenté de prédire comment ces microbes se comportent en supposant que la cuve est une soupe parfaitement mélangée, où chaque cellule voit exactement les mêmes conditions. Mais cette hypothèse échoue souvent. Lorsqu'un microbe est soudainement inondé de sucre dans un coin d'une cuve géante, il réagit différemment de ce qu'il ferait dans un petit bécher de laboratoire parfaitement agité. Comprendre cet écart entre le petit laboratoire et la grande usine est la clé pour rendre les bioprocédés plus efficaces, moins chers et plus fiables.
C'est le défi relevé par une équipe de chercheurs de l'Universidad Nacional de Colombia. Ils ont entrepris de construire un outil mathématique capable de voir à l'intérieur du monde invisible d'un grand bioréacteur, reliant le mouvement du liquide à la chimie interne des cellules. Au lieu de traiter la cuve comme un seul bloc uniforme, ils l'ont décomposée en de nombreuses sections plus petites, comme une grille de petites pièces, pour suivre les mouvements du sucre et de l'oxygène dans le liquide. Ils ont ensuite lié cette carte de la cuve à un modèle détaillé de la cellule elle-même. Cela leur a permis de simuler ce qui se passe lorsqu'une impulsion de sucre est injectée dans le système, en observant comment le liquide transporte ce sucre vers différentes parties de la cuve et comment les cellules de ces endroits spécifiques réagissent en temps réel.
Les chercheurs se sont concentrés sur un bioréacteur industriel de 22 mètres cubes, un récipient assez grand pour contenir une petite piscine. Ils ont simulé un scénario où un flux concentré de glucose, un type de sucre, est injecté dans la cuve. Dans un petit réacteur de laboratoire, ce sucre se propagerait presque instantanément, et chaque cellule recevrait une dose infime et uniforme. Dans leur simulation de la grande cuve, l'histoire était très différente. Parce que le liquide prend du temps pour se mélanger — parfois jusqu'à près de trois minutes pour devenir uniforme — le sucre a créé une vague temporaire. Les cellules proches du point d'injection se sont soudainement retrouvées à nager dans une mer de sucre, tandis que les cellules à l'autre extrémité de la cuve n'ont presque rien vu. Le temps nécessaire pour que le sucre se disperse était plus rapide que le temps nécessaire aux cellules pour le consommer, créant un environnement chaotique où certaines cellules se goinfraient tandis que d'autres mouraient de faim.
L'équipe a découvert que l'endroit où l'on place le sucre importe énormément. Lorsqu'ils ont simulé l'ajout du sucre au sommet de la cuve, une pratique courante dans l'industrie, le mélange a été le plus long. Les cellules au sommet ont subi un pic massif de sucre, leurs niveaux de sucre internes grimpant à plus de cent fois leur quantité normale en quelques secondes. Pendant ce temps, les cellules au fond de la cuve ont observé un changement beaucoup plus faible. Cela a créé une situation où toute la culture ne se comportait pas comme une seule unité, mais comme une collection de différents groupes, chacun ayant sa propre chimie interne. Les cellules du haut ont été contraintes d'ajuster leur machinerie interne pour gérer un afflux soudain, tandis que les cellules du bas ont continué comme si de rien n'était. Cette irrégularité, ont trouvé les chercheurs, peut conduire à une culture moins efficace et produisant moins de produit souhaité.
Pour tester s'ils pouvaient corriger cela, l'équipe a lancé des simulations avec différents réglages. Ils ont découvert que le simple fait de faire tourner les pales de mélange plus rapidement aidait. En augmentant la vitesse d'agitation, le sucre se propageait plus rapidement, lissant les pics et les creux dangereux. Cependant, cela avait un coût. Pour passer la vitesse de mélange de 60 rotations par minute (lent) à 240 rotations par minute (rapide), l'énergie requise pour alimenter la machine devrait augmenter d'un facteur soixante-quatre. Il s'agit d'une augmentation massive des coûts, suggérant que si un mélange plus rapide résout le problème biologique, il pourrait ne pas être la solution la plus économique pour une usine.
L'étude a également examiné la réponse interne des cellules. Les chercheurs ont modélisé le réseau complexe de réactions à l'intérieur des cellules de levure, suivant la façon dont elles stockaient et utilisaient le sucre. Ils ont constaté que les cellules proches du point d'injection de sucre accumulaient de vastes réserves de sucre interne, bien plus qu'elles ne pouvaient en utiliser immédiatement. Cette accumulation interne était le résultat direct d'un environnement externe trop riche pour que les cellules puissent le gérer rapidement. En revanche, les cellules dans les zones où le sucre s'était déjà mélangé ont pu maintenir un rythme régulier et calme. La simulation a montré que ces environnements différents pouvaient pousser les cellules vers différents états métaboliques, créant ainsi des « personnalités » différentes au sein de la même cuve.
En fin de compte, ce travail démontre que l'ancienne façon de concevoir les bioréacteurs comme des contenants parfaitement mélangés est insuffisante pour les opérations à grande échelle. Les chercheurs ont montré que le temps nécessaire pour que le liquide se mélange et le temps nécessaire pour que les cellules réagissent sont deux forces concurrentes. Lorsque le liquide se déplace lentement, il crée des gradients qui forcent les cellules à se comporter différemment selon leur emplacement. En utilisant leur nouvel outil pour cartographier ces interactions, les ingénieurs peuvent désormais voir exactement où ces problèmes se produisent. Ils peuvent tester différents designs, comme déplacer le point d'injection du sucre au milieu de la cuve, ce qui, selon les simulations, créerait des conditions beaucoup plus douces pour les cellules. Cette approche offre un moyen de concevoir de meilleurs bioréacteurs et de les contrôler plus précisément, garantissant que chaque cellule de la cuve, du haut jusqu'au bas, travaille en harmonie plutôt que de lutter contre un environnement chaotique.
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