Multiscale modeling: A mathematical-based tool for bioprocess design, control and scale up/down
Este artigo apresenta uma ferramenta de modelagem matemática multiescala que acopla a hidrodinâmica de biorreatores baseada em compartimentos em macroescala com modelos metabólicos cinéticos em microescala para simular as interações dinâmicas bidirecionais entre gradientes ambientais e respostas celulares, melhorando, assim, o projeto, o controle e o escalonamento de processos biológicos.
Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo
Dentro de um enorme tanque industrial, um organismo unicelular está tentando fazer o seu trabalho. Ele é uma pequena fábrica, consumindo açúcar e transformando-o em algo útil, mas não vive em um mundo perfeito e uniforme. No mundo real de um grande biorreator, o ambiente é desordenado. O líquido não se mistura instantaneamente; bolsões de alta concentração de açúcar situam-se ao lado de bolsões de baixa concentração. Os níveis de oxigênio flutuam conforme o líquido circula. Por décadas, cientistas tentaram prever como esses micróbios se comportam assumindo que o tanque é uma sopa perfeitamente misturada, onde cada célula vê exatamente as mesmas condições. Mas essa suposição frequentemente falha. Quando um micróbio é subitamente inundado com açúcar em um canto de um tanque gigante, ele reage de forma diferente do que reagiria em um pequeno béquer de laboratório perfeitamente agitado. Compreender essa lacuna entre o pequeno laboratório e a grande fábrica é a chave para tornar os bioprocessos mais eficientes, baratos e confiáveis.
Este é o desafio enfrentado por uma equipe de pesquisadores da Universidad Nacional de Colombia. Eles se propuseram a construir uma ferramenta matemática que pudesse enxergar dentro do mundo invisível de um grande biorreator, conectando o movimento do líquido à química interna das células. Em vez de tratar o tanque como um único bloco uniforme, eles o dividiram em muitas seções menores, como uma grade de pequenas salas, para rastrear como o açúcar e o oxigênio se movem através do líquido. Eles então ligaram esse mapa do tanque a um modelo detalhado da própria célula. Isso permitiu que eles simulassem o que acontece quando um pulso de açúcar é despejado no sistema, observando como o líquido carrega esse açúcar para diferentes partes do tanque e como as células naqueles locais específicos reagem em tempo real.
Os pesquisadores focaram em um biorreator industrial de 22 metros cúbicos, um recipiente grande o suficiente para conter uma pequena piscina. Eles simularam um cenário onde um fluxo concentrado de glicose, um tipo de açúcar, foi injetado no tanque. Em um pequeno reator de laboratório, esse açúcar se espalharia quase instantaneamente, e cada célula receberia uma dose minúscula e uniforme. Em sua simulação do grande tanque, a história era muito diferente. Como o líquido leva tempo para se misturar — às vezes até quase três minutos para se tornar uniforme — o açúcar criou uma onda temporária. As células próximas ao ponto de injeção estavam subitamente nadando em um mar de açúcar, enquanto as células na extremidade oposta do tanque quase não viam nada. O tempo que o açúcar levou para se dispersar foi mais rápido do que o tempo que as células levaram para consumi-lo, levando a um ambiente caótico onde algumas células se fartavam enquanto outras passavam fome.
A equipe descobriu que o local onde você coloca o açúcar importa imensamente. Quando simularam a adição do açúcar no topo do tanque, uma prática comum na indústria, a mistura demorou mais para ocorrer. As células no topo experimentaram um pico massivo de açúcar, com seus níveis internos de açúcar subindo para mais de cem vezes o seu valor normal em questão de segundos. Enquanto isso, as células na parte inferior do tanque viram uma mudança muito menor. Isso criou uma situação em que toda a cultura não estava agindo como uma unidade, mas como uma coleção de diferentes grupos, cada um com sua própria química interna. As células no topo foram forçadas a ajustar sua maquinaria interna para lidar com uma inundação repentina, enquanto as células na parte inferior continuaram como se nada tivesse acontecido. Essa irregularidade, descobriram os pesquisadores, pode levar a uma cultura que é menos eficiente e produz menos do produto desejado.
Para testar se poderiam corrigir isso, a equipe realizou simulações com diferentes configurações. Eles descobriram que simplesmente girar as pás de mistura mais rapidamente ajudava. Quando aumentaram a velocidade da agitação, o açúcar se espalhou mais rapidamente, suavizando os picos e quedas perigosos. No entanto, isso veio com um custo. Para mover a velocidade de mistura de uma rotação lenta de 60 por minuto para uma rápida de 240 por minuto, a energia necessária para alimentar a máquina teria que saltar por um fator de sessenta e quatro. Este é um aumento massivo de custo, sugerindo que, embora a mistura mais rápida resolva o problema biológico, pode não ser a solução mais econômica para uma fábrica.
O estudo também analisou como as células respondiam internamente. Os pesquisadores modelaram a complexa rede de reações dentro das células de levedura, rastreando como elas armazenavam e utilizavam o açúcar. Eles descobriram que as células próximas ao ponto de injeção de açúcar construíram grandes reservas de açúcar interno, muito mais do que poderiam usar imediatamente. Esse acúmulo interno foi um resultado direto do ambiente externo ser rico demais para as células lidarem rapidamente. Em contraste, as células em áreas onde o açúcar já havia se misturado foram capazes de manter um ritmo constante e calmo. A simulação mostrou que esses diferentes ambientes poderiam empurrar as células para diferentes estados metabólicos, criando efetivamente diferentes "personalidades" dentro do mesmo tanque.
Em última análise, o trabalho demonstra que a antiga maneira de pensar sobre biorreatores como recipientes perfeitamente misturados é insuficiente para operações de grande escala. Os pesquisadores mostraram que o tempo que o líquido leva para se misturar e o tempo que as células levam para reagir são duas forças concorrentes. Quando o líquido se move lentamente, cria gradientes que forçam as células a se comportarem de maneira diferente dependendo de sua localização. Ao usar sua nova ferramenta para mapear essas interações, engenheiros agora podem ver exatamente onde esses problemas ocorrem. Eles podem testar diferentes designs, como mover o ponto de injeção de açúcar para o meio do tanque, o que as simulações mostraram que criaria condições muito mais suaves para as células. Essa abordagem oferece uma maneira de projetar melhores biorreatores e controlá-los com mais precisão, garantindo que cada célula no tanque, do topo ao fundo, esteja trabalhando em harmonia, em vez de lutar contra um ambiente caótico.
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