Multiscale modeling: A mathematical-based tool for bioprocess design, control and scale up/down
Este artículo presenta una herramienta de modelado matemático multiescala que acopla la hidrodinámica de un biorreactor basada en compartimentos a macroescala con modelos metabólicos cinéticos a microescala para simular las interacciones bidireccionales dinámicas entre los gradientes ambientales y las respuestas celulares, mejorando así el diseño, el control y el escalado de los bioprocesos.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
Dentro de un enorme tanque industrial, un organismo unicelular intenta hacer su trabajo. Es una diminuta fábrica que consume azúcar y la convierte en algo útil, pero no vive en un mundo perfecto y uniforme. En el mundo real de un gran biorreactor, el entorno es desordenado. El líquido no se mezcla instantáneamente; existen bolsas de alta concentración de azúcar junto a bolsas de baja concentración. Los niveles de oxígeno fluctúan a medida que el líquido se agita. Durante décadas, los científicos han intentado predecir cómo se comportan estos microbios asumiendo que el tanque es una sopa perfectamente mezclada, donde cada célula ve exactamente las mismas condiciones. Pero este supuesto suele fallar. Cuando un microbio se ve repentinamente inundado de azúcar en una esquina de un tanque gigante, reacciona de forma diferente a como lo haría en un pequeño vaso de precipitados de laboratorio perfectamente agitado. Comprender esta brecha entre el pequeño laboratorio y la gigantesca fábrica es la clave para que los bioprocesos sean más eficientes, económicos y fiables.
Este es el desafío que aborda un equipo de investigadores de la Universidad Nacional de Colombia. Se propusieron construir una herramienta matemática que pudiera ver dentro del mundo invisible de un gran biorreactor, conectando el movimiento del líquido con la química interna de las células. En lugar de tratar el tanque como una única masa uniforme, lo dividieron en muchas secciones más pequeñas, como una cuadrícula de diminutas habitaciones, para rastrear cómo se mueven el azúcar y el oxígeno a través del líquido. Luego, vincularon este mapa del tanque con un modelo detallado de la propia célula. Esto les permitió simular qué sucede cuando se vierte un pulso de azúcar en el sistema, observando cómo el líquido transporta ese azúcar a diferentes partes del tanque y cómo reaccionan las células en esos puntos específicos en tiempo real.
Los investigadores se centraron en un biorreactor industrial de 22 metros cúbicos, un recipiente capaz de contener una piscina pequeña. Simularon un escenario en el que se inyectaba una corriente concentrada de glucosa, un tipo de azúcar, en el tanque. En un reactor de laboratorio pequeño, este azúcar se dispersaría casi instantáneamente y cada célula recibiría una dosis diminuta y uniforme. En su simulación del tanque grande, la historia era muy diferente. Debido a que el líquido tarda tiempo en mezclarse —a veces hasta casi tres minutos para ser uniforme—, el azúcar creó una ola temporal. Las células cerca del punto de inyección se encontraban de repente nadando en un mar de azúcar, mientras que las células en el extremo opuesto del tanque casi no veían nada. El tiempo que tardó el azúcar en dispersarse fue más rápido que el tiempo que tardaron las células en comerlo, lo que generó un entorno caótico donde algunas células se atracaban mientras otras morían de hambre.
El equipo descubrió que el lugar donde se coloca el azúcar importa enormemente. Cuando simularon la adición de azúcar en la parte superior del tanque, una práctica común en la industria, la mezcla fue lo que más tardó. Las células en la parte superior experimentaron un pico masivo de azúcar, con sus niveles internos de azúcar aumentando a más de cien veces su cantidad normal en cuestión de segundos. Mientras tanto, las células en la parte inferior del tanque experimentaron un cambio mucho menor. Esto creó una situación en la que todo el cultivo no actuaba como una sola unidad, sino como una colección de diferentes grupos, cada uno con su propia química interna. Las células en la parte superior se vieron obligadas a ajustar su maquinaria interna para manejar una inundación repentina, mientras que las células en la parte inferior continuaron como si nada hubiera pasado. Este desequilibrio, descubrieron los investigadores, puede dar lugar a un cultivo que es menos eficiente y produce menos del producto deseado.
Para probar si podían solucionar esto, el equipo realizó simulaciones con diferentes configuraciones. Descubrieron que simplemente girar las palas de mezcla más rápido ayudaba. Al aumentar la velocidad de la agitación, el azúcar se dispersaba más rápidamente, suavizando los peligrosos picos y valles. Sin embargo, esto conllevaba un costo. Para pasar la velocidad de mezcla de una lenta de 60 rotaciones por minuto a una rápida de 240 rotaciones por minuto, la energía necesaria para alimentar la máquina tendría que aumentar por un factor de sesenta y cuatro. Este es un incremento masivo de costo, lo que sugiere que, si bien la mezcla más rápida resuelve el problema biológico, podría no ser la solución más económica para una fábrica.
El estudio también analizó cómo respondían las células internamente. Los investigadores modelaron la compleja red de reacciones dentro de las células de levadura, rastreando cómo almacenaban y utilizaban el azúcar. Encontraron que las células cerca del punto de inyección de azúcar acumulaban enormes reservas de azúcar interno, mucho más de lo que podían usar inmediatamente. Esta acumulación interna era un resultado directo de que el entorno externo era demasiado rico para que las células pudieran manejarlo rápidamente. En contraste, las células en las áreas donde el azúcar ya se había mezclado pudieron mantener un ritmo constante y tranquilo. La simulación mostró que estos diferentes entornos podían empujar a las células hacia diferentes estados metabólicos, creando efectivamente diferentes "personalidades" dentro del mismo tanque.
En última instancia, el trabajo demuestra que la vieja forma de pensar en los biorreactores como contenedores perfectamente mezclados es insuficiente para las operaciones a gran escala. Los investigadores demostraron que el tiempo que tarda el líquido en mezclarse y el tiempo que tardan las células en reaccionar son dos fuerzas que compiten entre sí. Cuando el líquido se mueve lentamente, crea gradientes que obligan a las células a comportarse de manera diferente según su ubicación. Al utilizar su nueva herramienta para mapear estas interacciones, los ingenieros ahora pueden ver exactamente dónde ocurren estos problemas. Pueden probar diferentes diseños, como mover el punto de inyección de azúcar al medio del tanque, lo que las simulaciones mostraron que crearía condiciones mucho más suaves para las células. Este enfoque ofrece una forma de diseñar mejores biorreactores y controlarlos con mayor precisión, asegurando que cada célula en el tanque, de arriba abajo, trabaje en armonía en lugar de luchar contra un entorno caótico.
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