Allosteric Targeting of the KEAP1 BTB Homodimerisation Interface: Structure-Based Virtual Screening Identifies Indazole and Benzimidazole Scaffolds
本研究采用基于结构的虚拟筛选技术，旨在鉴定出作为新型、类药性变构抑制剂的吲唑和苯并咪唑支架，这些支架靶向此前尚未被探索的 KEAP1 BTB 同源二聚化界面，从而提供一种潜在的首创机制，用于激活 NRF2 并独立于现有的半胱氨酸烷基化或 Kelch 结构域竞争性策略来调节铁死亡。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在每一个细胞内部，一种微妙的平衡维持着身体免受日常生活中持续磨损的影响。这种平衡由一种名为 NRF2 的主调节蛋白来管理，它就像一个开关，负责开启那些修复损伤和对抗毒性压力的基因。然而，这个开关通常被一个名为 KEAP1 的看门人蛋白保持在“关闭”状态。在正常情况下，KEAP1 会抓住 NRF2 并将其标记为破坏对象，以确保细胞不会对轻微的刺激反应过度。当细胞面临严重威胁时，例如毒性脂肪的堆积或某些癌症突变的出现，这一系统可能会失效。在一些侵略性癌症中，这个看门人要么损坏了，要么被绕过了，导致癌细胞受到保护并产生耐药性。科学家们长期以来一直试图通过设计药物来修复这一点，无论是阻断抓取机制，还是从化学上堵塞看门人的传感器，但这些方法都存在局限性，并且容易被癌症所规避。
独立研究员 Cumhur Gokhan Ekmekci 的一项新研究探索了一条不同且在很大程度上尚未开发的路径来控制这一系统。研究者并没有尝试阻止 KEAP1 抓住 NRF2，而是提出了一个问题：是否可以阻止两个 KEAP1 蛋白彼此“握手”。KEAP1 以成对的形式工作；两个分子必须结合在一起，才能形成一个能够破坏 NRF2 的功能单元。这种结合发生在一个特定的界面上，即两个蛋白质接触的一个平面区域。研究表明，如果一种药物能够楔入这个相遇之地，它就能防止这对组合形成，从而有效地使看门人失灵，而无需与通常与其结合的天然蛋白质进行竞争。利用强大的计算机模拟，研究人员测试了几十种化学结构，以观察哪些结构可能契合这个特定的间隙，寻找一种激活细胞天然防御能力的新方法。
调查始于构建一个 KEAP1 蛋白对的数字模型，使用来自数据库的一个已知结构作为蓝图。研究人员将注意力集中在两个蛋白质连接的特定表面，这个区域直到现在在药物开发领域仍很大程度上被忽视了。为了确保搜索的彻底性，计算机被编程为针对该界面测试六十一种不同的化合物。这些化合物选自多样化的组合，包括可能被重新利用的已知药物、小分子片段，以及基于被称为吲达唑（indazoles）和苯并咪唑（benzimidazoles）的特定环状结构的全新化学设计。计算机模拟了每种化合物将如何坐落在间隙中，计算了它们的结合紧密度，以及它们是否更倾向于选择这个结合点而非蛋白质上的其他已知位点。
虚拟筛选的结果揭示了一个充满希望的新方向。在测试的众多化合物中，一类围绕吲达唑核心构建的特定分子结构脱颖而出，成为最强的候选者。其中两个分别命名为 BTBn_Ind_001 和 BTBn_Ind_002 的分子表现出了最高的预测结合能力，能够粘附在蛋白对的界面上。模拟表明，它们的结合强度与针对该蛋白其他部位的最佳现有药物相当，但有一个关键区别：它们旨在破坏两个 KEAP1 分子之间的伙伴关系，而不是阻断抓取位点。这些顶尖候选者还经过了安全性及类药特性的检查，并顺利通过了初步测试，显示出它们足够小且足够稳定，具有成为药物的潜力。
有趣的是，研究还发现两个最初为其他目的而设计的化合物也很好地契合了这个界面。其中之一是 JKE-1674，它是为了阻止一种被称为铁死亡（ferroptosis）的过程——这是一种由铁和脂肪氧化驱动的细胞死亡形式。另一个是 PipAryl_005，旨在阻断一种参与癌症代谢的转运蛋白。这些互不相关的药物也能作用于 KEAP1 结合位点这一事实表明，单一的化学结构或许能够打击细胞防御网络中的多个目标。这种双重作用对于治疗已对标准疗法产生耐药性的癌症可能特别有用，因为它能从两个角度同时攻击问题。
尽管这些计算机结果令人振奋，但研究人员谨慎地指出，这些发现目前仅属于预测。该研究完全依赖于数字模型和模拟，虽然这些工具在缩小可能性方面非常强大，但无法证明药物在生物系统中确实有效。计算机模型显示该界面是一个可行的靶点，且特定的化学形状能够很好地契合，但实际的结合强度和生物学效应尚未在实验室中进行测量。研究人员提出，下一步必须涉及物理实验，例如测试这些化合物是否真的能在试管中阻止蛋白质的结合，并观察它们是否能在活细胞中开启保护性基因。
研究结论认为，KEAP1 结合界面是一个真实的、可触达的药物靶点，为控制细胞抗氧化防御提供了一种全新的策略。本研究中识别出的基于吲达唑的分子代表了首批通过计算发现的针对该特定位点的候选药物，为科学家构建更好的药物提供了新的起点。虽然从计算机模拟到真实药物的道路漫长且充满不确定性，但这项工作打开了一扇通往被忽视多年的机制的大门。通过关注看门人蛋白如何相互连接，而非仅仅关注它们如何抓取目标，研究人员可能找到了一种智斗那些已经学会规避当前疗法的癌细胞的方法。从这些数字评分走向实用的药物需要严谨的测试，但解锁一类新疗法的潜力使得这项努力是值得的。
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