Allosteric Targeting of the KEAP1 BTB Homodimerisation Interface: Structure-Based Virtual Screening Identifies Indazole and Benzimidazole Scaffolds
본 연구는 구조 기반 가상 스크리닝을 활용하여 이전에 탐구되지 않았던 KEAP1 BTB 동형이합체 계면을 표적으로 하는 신규 약물 유사 알로스테릭 억제제로서 인다졸 및 벤즈이미다졸 골격을 식별하며, 이는 기존의 시스테인 알킬화 또는 Kelch 도메인 경쟁 전략과는 독립적으로 NRF2를 활성화하고 페로토시스를 조절하는 잠재적인 퍼스트인클래스 기전을 제공한다.
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모든 세포 내부에는 신체의 일상적인 마모와 손상으로부터 몸을 안전하게 지키기 위한 섬세한 균형이 존재합니다. 이 균형은 NRF2라고 불리는 마스터 조절 단백질에 의해 관리되는데, 이는 스위치처럼 작동하여 손상을 복구하고 독성 스트레스와 싸우는 유전자들을 활성화합니다. 그러나 이 스위치는 보통 KEAP1이라는 감시 단백질에 의해 '꺼짐' 상태로 유지됩니다. 정상적인 조건에서 KEAP1은 NRF2를 붙잡아 파괴 대상으로 표시함으로써, 세포가 사소한 자극에 과잉 반응하지 않도록 보장합니다. 세포가 독성 지방의 축적이나 특정 암 돌연변이와 같은 심각한 위협에 직면할 때, 이 시스템은 실패할 수 있습니다. 일부 공격적인 암에서는 감시자가 고장 나거나 우회되어, 암세포가 보호받고 치료에 저항할 수 있게 됩니다. 과학자들은 이 메커니즘을 해결하기 위해 잡는 기작을 차단하거나 감시자의 센서를 화학적으로 방해하는 약물을 설계하려고 오랫동안 시도해 왔지만, 이러한 접근 방식은 한계가 있으며 암세포에 의해 무력화될 수 있습니다.
독립 연구자인 쿰르 고칸 에크메크지(Cumhur Gokhan Ekmekci)의 새로운 연구는 이 시스템을 제어하기 위한 다르고 거의 미개척된 경로를 탐구합니다. 이 연구자는 KEAP1이 NRF2를 붙잡는 것을 막으려 하는 대신, 두 개의 KEAP1 단백질이 서로 손을 잡는 것을 막는 것이 가능한지를 질문했습니다. KEAP1은 쌍으로 작동합니다. 두 분자가 결합하여 NRF2를 파괴할 수 있는 기능적 단위를 형성해야 합니다. 이 결합은 두 단백질이 맞닿는 평평한 표면인 특정 인터페이스(interface)에서 일어납니다. 연구는 만약 약물이 이 만남의 장소에 끼어들 수 있다면, 단백질 쌍이 형성되는 것을 방지하여, 원래의 단백질과 경쟁하지 않고도 감시자를 효과적으로 무력화할 수 있다고 제안합니다. 연구자는 강력한 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여, 세포의 자연스러운 방어 기제를 재활성화할 수 있는 새로운 방법을 찾기 위해 수십 가지의 화학 구조가 이 특정 틈새에 적합한지 테스트했습니다.
조사는 알려진 데이터베이스의 구조를 청사진으로 삼아 KEAP1 단백질 쌍의 디지털 모델을 구축하는 것으로 시작되었습니다. 연구자는 두 단백질이 연결되는 특정 표면, 즉 지금까지 약물 개발자들에 의해 거의 무시되었던 영역에 집중했습니다. 조사의 철저함을 보장하기 위해, 컴퓨터는 61개의 서로 다른 화학 화합물을 이 인터페이스에 대해 테스트하도록 프로그래밍되었습니다. 이 화합물들은 기존에 사용되는 약물 재창출 가능성이 있는 것부터, 인다졸(indazoles) 및 벤즈이미다졸(benzimidazoles)로 알려진 특정 고리 모양 구조를 기반으로 한 새로운 화학적 설계까지 다양한 혼합물 중에서 선택되었습니다. 컴퓨터는 각 화합물이 이 틈새에 어떻게 자리 잡을지 시뮬레이션하여, 얼마나 단단하게 결합할지, 그리고 단백질의 다른 알려진 부위보다 이 결합 지점을 더 선호할지를 계산했습니다.
이 가상 스크리닝 결과는 유망한 새로운 방향을 보여주었습니다. 테스트된 많은 화합물 중, 인다졸 핵심 구조를 기반으로 구축된 특정 분자군이 가장 강력한 후보로 떠올랐습니다. BTBn_Ind_001과 BTBn_Ind_002라는 이름의 두 분자는 단백질 쌍의 인터페이스에 달라붙는 예측 능력이 가장 높은 것으로 나타났습니다. 시뮬레이션에 따르면 이들은 단백질의 다른 부분을 표적으로 하는 기존의 우수한 약물들과 필적하는 결합력을 보였으나, 결정적인 차이점이 있었습니다. 이들은 단백질의 포획 부위를 차단하기보다는 두 KEAP1 분자 사이의 파트너십을 방해하도록 설계되었다는 점입니다. 이 상위 후보들은 또한 안전성과 약물 유사 특성을 검토받았으며, 잠재적인 의약품이 될 수 있을 만큼 충분히 작고 안정적이라는 초기 테스트를 통과했습니다.
흥미롭게도, 연구는 원래 다른 목적으로 설계되었던 두 개의 화합물 역시 이 인터페이스에 잘 들어맞는다는 것을 발견했습니다. 그중 하나인 JKE-1674는 철분과 지방 산화에 의한 세포 사멸의 일종인 페로토시스(ferroptosis)를 막기 위해 개발되었습니다. 다른 하나인 PipAryl_005는 암 대사에 관여하는 수송 단백질을 차단하기 위해 설계되었습니다. 이 무관한 약물들이 또한 KEAP1 결합 부위에 결합한다는 사실은, 단일 화학 구조가 세포 방어 네트워크 내의 여러 표적을 동시에 타격할 수 있음을 시사합니다. 이러한 이중 작용은 표준 치료법에 저항성을 갖게 된 암을 치료하는 데 특히 유용할 수 있는데, 이는 두 가지 각도에서 문제를 공격할 수 있기 때문입니다.
이러한 유망한 컴퓨터 결과에도 불구하고, 연구자는 이 결과들이 현재 단지 예측일 뿐이라는 점을 주의 깊게 언급합니다. 이 연구는 전적으로 디지털 모델과 시뮬레이션에 의존했으며, 이는 가능성을 좁히는 데는 강력한 도구이지만 약물이 살아있는 생명체 내에서 실제로 작동할 것임을 증명할 수는 없습니다. 컴퓨터 모델은 인터페이스가 실행 가능한 표적이며 특정 화학적 형태가 잘 들어맞는다는 것을 보여주었지만, 실제 결합 강도와 생물학적 효과는 아직 실험실에서 측정되지 않았습니다. 연구자는 다음 단계로, 이 화합물들이 실제로 시험관 내에서 단백질의 결합을 막을 수 있는지, 그리고 살아있는 세포에서 보호 유전자를 켤 수 있는지를 확인하는 물리적 실험이 반드시 수반되어야 한다고 제안합니다.
연구는 결론적으로 KEAP1 결합 인터페이스가 세포의 항산화 방어 체계를 제어하기 위한 새로운 전략을 제공하는, 실질적이고 접근 가능한 표적임을 밝히고 있습니다. 본 연구에서 식별된 인다졸 기반 분자들은 이 특정 부위에 대해 컴퓨터로 발견된 첫 번째 후보로서, 과학자들이 더 나은 의약품을 구축할 수 있는 새로운 출발점을 제공합니다. 컴퓨터 시뮬레이션에서 실제 치료제로 가는 길은 길고 불확실하지만, 이 연구는 수년간 간과되었던 메커니즘의 문을 열었습니다. 단순히 표적을 잡는 방식이 아니라 감시 단백질들이 서로 연결되는 방식에 집중함으로써, 연구자들은 현재의 치료법을 회피하도록 학습된 암세포를 속일 방법을 찾아냈을지도 모릅니다. 이 디지털 점수들이 실제 작동하는 약물로 이어지는 여정에는 엄격한 테스트가 필요하겠지만, 새로운 클래스의 치료법을 열 수 있는 잠재력은 그 노력을 기울일 가치가 충분합니다.
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