Allosteric Targeting of the KEAP1 BTB Homodimerisation Interface: Structure-Based Virtual Screening Identifies Indazole and Benzimidazole Scaffolds
本研究は、構造ベースのバーチャルスクリーニングを用いて、未開拓であるKEAP1 BTBホモ二量体化界面を標的とする新規かつドラッグライクなアロステリック阻害剤としてのインダゾールおよびベンズイミダゾール骨格を同定しており、これは既存のシステイン修飾型またはKelchドメイン競合型の戦略とは独立して、NRF2を活性化しフェロトーシスを調節するための潜在的なファースト・イン・クラスのメカニズムを提供するものである。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
あらゆる細胞の中では、繊細なバランスが体の日常的な摩耗や消耗から身を守っています。このバランスは、NRF2と呼ばれるマスターレギュレーター・タンパク質によって管理されており、NRF2はスイッチのように機能して、損傷を修復し毒性ストレスと戦うための遺伝子をオンにします。しかし、このスイッチは通常、KEAP1という番犬のようなタンパク質によって「オフ」の状態に保たれています。通常の状態では、KEAP1はNRF2を捕らえて破壊の印を付けることで、細胞が些細な刺激に対して過剰に反応しないようにしています。細胞が毒性脂肪の蓄積や特定の癌変異の存在といった深刻な脅威に直面すると、このシステムは崩壊することがあります。一部の攻撃的な癌では、この番犬が壊れているか、あるいは回避されており、その結果、癌細胞は保護され、治療に対して耐性を持つようになります。科学者たちは、捕らえるメカニズムをブロックするか、あるいは番犬のセンサーを化学的にジャミング（妨害）する薬を設計することで、この問題を解決しようと長く試みてきましたが、これらのアプローチには限界があり、癌によって出し抜かれることもあります。
独立した研究者であるCumhur Gokhan Ekmekciによる新しい研究は、このシステムを制御するための、これまでほとんど未開拓であった異なる経路を探求しています。研究者は、KEAP1がNRF2を捕まえるのを止めるのではなく、2つのKEAP1タンパク質が互いに「手をつなぐ」のを止めることは可能かどうかを問い直しました。KEAP1はペアとして機能します。NRF2を破壊できる機能的なユニットを形成するためには、2つの分子が結合しなければなりません。この結合は、2つのタンパク質が触れ合う特定のインターフェース（界面）、すなわち平坦な表面で行われます。研究は、もし薬がこの出会いの場所に割り込むことができれば、タンパク質同士の結合を阻止し、タンパク質が通常結合する部位と競合することなく、実質的に番犬の機能を無効化できることを示唆しています。強力なコンピュータ・シミュレーションを用いて、研究者は数十種類の化学構造をテストし、どの構造がこの特定の隙間に適合するかを調べ、細胞の自然な防御機能を再活性化するための新しい方法を探りました。
調査は、既知のデータベースの構造を設計図として使用し、KEAP1タンパク質のペアのデジタルモデルを構築することから始まりました。研究者は、2つのタンパク質が接続する特定の表面、すなわちこれまで創薬開発者からほとんど無視されてきた領域に焦点を当てました。探索を徹底するために、コンピュータには61種類の異なる化合物がこのインターフェースに対してテストされるようプログラムされました。これらの化合物は、転用可能な既知の薬、小さな分子の断片、そしてインダゾールやベンズイミダゾールとして知られる特定の環状構造に基づいた新しい化学設計を含む、多様な混合物から選ばれました。コンピュータは、各化合物がどのようにこの隙間に収まるかをシミュレートし、結合の強さや、タンパク質の他の既知の部位よりもこの結合部位を好むかどうかを計算しました。
このバーチャル・スクリーニングの結果は、有望な新しい方向性を明らかにしました。テストされた多くの化合物の中で、インダゾール核を中心とした特定の分子ファミリーが最も有力な候補として浮上しました。BTBn_Ind_001およびBTBn_Ind_002と名付けられたこれら2つの化合物は、タンパク質ペアのインターフェースに付着する最も高い予測能力を示しました。シミュレーションによれば、これらはタンパク質の他の部分を標的とする既存の最良の薬に匹敵する結合強度を示す一方で、決定的な違いがありました。それは、捕獲サイトをブロックするのではなく、2つのKEAP1分子のパートナーシップを崩壊するように設計されている点です。これらのトップ候補は安全性と薬物らしさの初期テストも通過しており、潜在的な医薬品となるために十分な小ささと安定性を備えていることが示されました。
興味深いことに、本研究では、もともと別の目的のために設計された2つの化合物も、このインターフェースにうまく適合することも判明しました。そのうちの一つであるJKE-1674は、鉄と脂肪の酸化によって引き起こされる細胞死であるフェロトーシスを阻止するために開発されたものです。もう一つは、癌の代謝に関与する輸送タンパク質をブロックするように設計されたPipAryl_005です。これら無関係な薬もKEAP1の結合部位に作用したという事実は、単一の化学構造が細胞の防御ネットワークにおける複数のターゲットを同時に叩ける可能性があることを示唆しています。この二重の作用は、標準的な治療に対して耐性を獲得した癌を治療する上で特に有用であり、一度に二つの角度から問題に攻撃できるからです。
コンピュータによる有望な結果にもかかわらず、研究者は、これらの知見が現在はあくまで予測段階にあることに注意を払っています。この研究は完全にデジタルモデルとシミュレーションに依存しており、これらは可能性を絞り込むための強力なツールではありますが、薬が生物学的システム内で機能することを証明するものではありません。コンピュータモデルは、インターフェースが実行可能な標的であり、特定の化学形状がよく適合することを示しましたが、実際の結合強度や生物学的効果はまだ実験室で測定されていません。研究者は、次のステップとして、これらの化合物が実際に試験管内でタンパク質の結合を阻止できるのか、また生細胞において保護遺伝子をオンにできるのかを観察する物理的な実験が必要であると提案しています。
結論として、本研究は、KEAP1の結合インターフェースが新しい薬のための現実的かつアクセス可能な標的であり、細胞の抗酸化防御を制御するための新しい戦略を提供するものであると述べています。この研究で特定されたインダゾールベースの分子は、この特定の部位に対してコンピュータによって発見された最初の候補であり、科学者がより優れた薬を構築するための新たな出発点を提供します。コンピュータ・シミュレーションから実際の治療薬への道のりは長く、不確実ですが、この研究は長年見過ごされてきたメカニズムへの扉を開きました。番犬タンパク質がどのようにターゲットを捕まえるかではなく、どのように互いに結合するかに焦点を当てることで、研究者は現在の治療を回避する方法を学んだ癌細胞を出し抜く方法を見つけたのかもしれません。これらのデジタルスコアから機能する薬への道のりには厳格なテストが必要ですが、新しいクラスの治療法を解き放す可能性を考えると、その努力は価値のあるものです。
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