Allosteric Targeting of the KEAP1 BTB Homodimerisation Interface: Structure-Based Virtual Screening Identifies Indazole and Benzimidazole Scaffolds

Au sein de chaque cellule, un équilibre délicat préserve le corps de l'usure constante de la vie quotidienne. Cet équilibre est géré par une protéine régulatrice maîtresse appelée NRF2, qui agit comme un interrupteur, activant les gènes qui réparent les dommages et combattent le stress toxique. Cependant, cet interrupteur est généralement maintenu en position « éteint » par une protéine de surveillance nommée KEAP1. Dans des conditions normales, KEAP1 saisit NRF2 et la marque pour destruction, garantant que la cellule ne surréagit pas à des irritations mineures. Lorsque les cellules font face à des menaces sérieuses, telles que l'accumulation de graisses toxiques ou la présence de certaines mutations cancéreuses, ce système peut échouer. Dans certains cancers agressifs, le gardien est soit brisé, soit contourné, laissant les cellules cancéreuses protégées et résistantes au traitement. Les scientifiques ont longtemps tenté de réparer cela en concevant des médicaments qui bloquent soit le mécanisme de saisie, soit chimiquement bloquent les capteurs du gardien, mais ces approches ont des limites et peuvent être déjouées par le cancer.

Une nouvelle étude du chercheur indépendant Cumhur Gokhan Ekmekci explore une voie différente et largement inexplorée pour contrôler ce système. Au lieu d'essayer d'empêcher KEAP1 de saisir NRF2, le chercheur s'est demandé s'il était possible d'empêcher deux protéines KEAP1 de se tenir la main. KEAP1 fonctionne par paire ; deux molécules doivent se joindre pour former une unité fonctionnelle capable de détruire NRF2. Cette jonction se produit à une interface spécifique, une surface plane où les deux protéines se touchent. L'étude suggère que si un médicament pouvait se coincer dans ce lieu de rencontre, il empêcherait la paire de se former, désactivant ainsi le gardien sans avoir besoin de rivaliser avec les protéines naturelles qui lui se lient habituellement. En utilisant une simulation informatique puissante, le chercheur a testé des dizaines de structures chimiques pour voir lesquelles pourraient s'insérer dans cet espace spécifique, cherchant un nouveau moyen de réactiver les défenses naturelles de la cellule.

L'investigation a commencé par la construction d'un modèle numérique de la paire de protéines KEAP1, en utilisant une structure connue d'une base de données comme plan de référence. Le chercheur s'est concentré sur la surface spécifique où les deux protéines se connectent, une région qui avait été largement ignorée par les développeurs de médicaments jusqu'à présent. Pour garantir l'exhaustivité de la recherche, l'ordinateur a été programmé pour tester soixante et un composés chimiques différents contre cette interface. Ces composés ont été choisis parmi un mélange diversifié, incluant des médicaments connus qui pourraient être repositionnés, de petits fragments de molécules et de nouvelles conceptions chimiques basées sur des structures cycliques spécifiques connues sous le nom d'indazoles et de benzimidazoles. L'ordinateur a simulé la façon dont chaque composé se positionnerait dans l'interstice, calculant la force de sa liaison et déterminant s'il préférerait ce point de jonction par rapport à d'autres sites connus sur la protéine.

Les résultats de ce criblage virtuel ont révélé une nouvelle direction prometteuse. Parmi les nombreux composés testés, une famille spécifique de molécules construites autour d'un noyau indazole est apparue comme la candidate la plus forte. Deux d'entre elles, nommées BTBn_Ind_001 et BTBn_Ind_002, ont montré la plus grande capacité prédite à adhérer à l'interface de la paire de protéines. La simulation a suggéré qu'elles se lieraient avec une force comparable aux meilleurs médicaments existants ciblant d'autres parties de la protéine, mais avec une différence cruciale : elles étaient conçues pour perturber le partenariat entre les deux molécules KEAP1 plutôt que de bloquer le site de saisie. Ces principaux candidats ont également été vérifiés pour leur sécurité et leurs propriétés de type médicament, et ils ont passé les tests initiaux, montrant qu'ils sont suffisamment petits et stables pour potentiellement devenir des médicaments.

Il est intéressant de noter que l'étude a également découvert que deux composés, initialement conçus pour un autre usage, s'insèrent bien dans cette interface. L'un d'eux, JKE-1674, a été développé pour stopper un processus appelé ferroptose, un type de mort cellulaire piloté par l'oxydation du fer et des graisses. L'autre, PipAryl_005, a été conçu pour bloquer une protéine de transport impliquée dans le métabolisme du cancer. Le fait que ces médicaments non apparentés engagent également le site de jonction de KEAP1 suggère qu'une structure chimique unique pourrait frapper plusieurs cibles dans le réseau de défense de la cellule. Cette double action pourrait être particulièrement utile pour traiter les cancers devenus résistants aux thérapies standards, car elle attaquerait le problème sous deux angles à la fois.

Malgré ces résultats informatiques prometteurs, le chercheur prend soin de noter que ces conclusions ne sont actuellement que des prédictions. L'étude reposait entièrement sur des modèles et des simulations numériques, qui sont des outils puissants pour réduire les possibilités mais ne peuvent prouver qu'un médicament fonctionnera dans un système vivant. Les modèles informatiques ont montré que l'interface est une cible viable et que des formes chimiques spécifiques s'y adaptent bien, mais la force de liaison réelle et les effets biologiques n'ont pas encore été mesurés en laboratoire. Le chercheur propose que les prochaines étapes doivent impliquer des expériences physiques, telles que tester si ces composés peuvent réellement empêcher les protéines de se joindre dans un tube à essai et observer s'ils peuvent activer les gènes protecteurs dans des cellules vivantes.

L'étude conclut que l'interface de jonction de KEAP1 est une cible réelle et accessible pour de nouveaux médicaments, offrant une stratégie fraîche pour contrôler les défenses antioxydantes de la cellule. Les molécules à base d'indazole identifiées dans ce travail représentent les premiers candidats découverts par voie informatique pour ce site spécifique, fournissant un nouveau point de départ pour que les scientifiques construisent de meilleurs médicaments. Bien que le chemin allant d'une simulation informatique à un traitement réel soit long et incertain, ce travail ouvre une porte sur un mécanisme qui a été négligé pendant des années. En se concentrant sur la façon dont les protéines de surveillance se connectent entre elles, plutôt que sur la façon dont elles saisissent leurs cibles, les chercheurs pourraient avoir trouvé un moyen de déjouer les cellules cancéreuses qui ont appris à échapper aux traitements actuels. Le voyage de ces scores numériques vers un médicament efficace nécessitera des tests rigoureux, mais le potentiel de débloquer une nouvelle classe de thérapies rend l'effort valable.