Imaging biomarkers for early detection, monitoring, and prediction of treatment- related side effects after radiotherapy: A scoping review

技术摘要：放射治疗相关副作用的影像生物标志物

问题陈述
放射治疗是癌症治疗的基石，然而，由辐射引起的正常组织损伤仍是一个重大的临床挑战，导致了显著的发病率并降低了生活质量。目前对这些副作用的评估严重依赖于主观的临床医生报告分级系统（如 CTCAE）和患者报告结局测量（PROMs），这些方法存在观察者间差异，且往往在症状显现后才能检测到损伤。虽然影像生物标志物在客观、定量和早期检测组织损伤方面具有潜力，但其从研究向常规临床实践的转化受到了限制。本文解决的具体问题是：针对放射治疗相关副作用的影像生物标志物领域不断增长的转化研究量，与其在实际临床应用和监管审批方面的进展之间存在脱节。

研究方法
本研究是一项根据 PRISMA-ScR 指南进行的范围综述（scoping review）。作者对 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 进行了从建库至 2025 年 1 月的系统检索。

• 筛选标准： 本综述识别了专注于检测、监测或预测放射治疗相关副作用的影像生物标志物研究。
• 数据提取： 两名独立评审员筛选了 2,733 条唯一记录，最终纳入 102 项研究（发表于 2007–2024 年）。数据提取使用标准化模板，涵盖研究设计、癌症类型、影像模态、验证方法（内部/外部/技术性）、临床终点以及对报告框架（如 FDA-NIH BEST 分类、EQUATOR 核查表）的遵循情况。
• 分析： 通过定量分析对研究格局进行特征描述，包括生物标志物类别（预测性、诊断性、预后性、监测性）的分布、验证状态及临床实施情况。

关键结果

• 研究格局： 入选的 102 项研究主要为单中心研究（85%）且为回顾性研究。神经系统及头颈部癌症占研究总数的 67%。
• 生物标志物类别： 预测性生物标志物最为常见（53%），其次是诊断性（25%）、预后性（22%）和监测性（18%）。
• 影像模态： 磁共振成像（MRI）是主要的模态（67.6%），其次是 CT（19.6%）和 PET-CT（12.7%）。
• 验证与标准化： 一个关键发现是缺乏严格的验证。57% 的研究未对其生物标志物进行技术验证，且仅有 6% 的研究进行了外部验证。没有研究报告临床实施或监管审批情况。
• 报告质量： 尽管 85% 的研究具有清晰的纳入/排除工作流且许多报告指南在发表时已可用，但纳入的研究中没有一项使用了增强研究质量与透明度（EQUATOR）核查表。
• 特定临床终点：
  • 神经系统： 研究重点在于区分放射性坏死与肿瘤复发（诊断性）以及预测认知功能下降。MRI（尤其是先进的功能序列）显示出前景，但依赖于小规模的回顾性队列。
  • 头颈部： 研究调查了口干症和吞咽困难。虽然某些影像特征（如腮腺 CT 纹理、FDG-PET 摄取）在预测方面优于基于剂量的方法模型，但这些发现源自缺乏外部验证的小型内部队列。
• 机器学习： 34% 的研究采用了机器学习或深度学习，但由于外部验证的使用有限，这些模型尚不具备临床部署的条件。

核心贡献

• 绘制转化差距图谱： 本综述提供了一幅全面的证据基础图谱，明确指出尽管研究兴趣日益增长，但用于放射治疗毒性的影像生物标志物几乎完全处于研究阶段。
• 框架应用： 作者应用既有的转化框架（O'Connor 等人的路线图、FDA-NIH BEST 分类）对文献进行分析，揭示了大多数生物标志物都停留在开发的早期阶段（技术验证），尚未进入临床验证或效用展示阶段。
• 识别系统性障碍： 本文识别了阻碍转化的具体方法学缺陷，包括单中心研究占主导地位、缺乏外部验证、技术标准化不足（如 QIBA、IBSI）以及对报告指南的遵循度较低。
• 重新分类建议： 作者建议，所有针对放射治疗副作用开发的影像生物标志物都应在 BEST 分类法下被明确界定为“安全性生物标志物”，这可能为资格认定提供更清晰的监管路径。

意义与主张
本文主张，虽然影像生物标志物在精准放射肿瘤学领域具有巨大潜力，但该领域尚未达到临床采用所需的严谨程度。本综述的意义在于识别了阻碍转化的具体障碍：

1. 缺乏验证： 外部验证和技术验证的匮乏阻碍了研究结果的泛化能力。
2. 方法学异质性： 影像采集、处理和报告的差异性削弱了可重复性。
3. 监管不确定性： 缺乏报告监管审批或临床实施的研究，表明未能有效参与资格认定路径。

作者总结道，弥合这一转化差距需要转向严格的外部验证、方法学标准化以及通往监管资格认定的结构化路径。他们强调，未来的研究必须超越单机构回顾性队列，转向嵌入临床试验基础设施的、前瞻性的多中心研究，以证明其临床效用。本文并非提出新的实验应用，而是呼吁对这些生物标志物的开发和验证方式进行系统性变革，以实现有意义的临床影响。