Imaging biomarkers for early detection, monitoring, and prediction of treatment- related side effects after radiotherapy: A scoping review

Technische Samenvatting: Imaging-biomarkers voor bijwerkingen gerelateerd aan radiotherapie

Probleemstelling
Radiotherapie is een hoeksteen van de kankerbehandeling, maar door straling veroorzaakte schade aan normaal weefsel blijft een aanzienlijke klinische uitdaging, wat leidt tot substantiële morbiditeit en een verminderde kwaliteit van leven. De huidige beoordeling van deze bijwerkingen leunt zwaar op subjectieve, door clinici gerapporteerde gradatiesystemen (bijv. CTCAE) en door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs), die lijden onder inter-waarnemer variabiliteit en vaak pas schade detecteren nadat symptomen zich hebben gemanifesteerd. Hoewel imaging-biomarkers het potentieel bieden voor objectieve, kwantitatieve en vroege detectie van weefselbeschadiging, is hun vertaling van translationeel onderzoek naar de dagelijkse klinische praktijk beperkt gebleven. Het specifieke probleem dat wordt geadresseerd is de discrepantie tussen het groeiende volume aan translationeel onderzoek naar imaging-biomarkers voor bijwerkingen door radiotherapie en hun daadwerkelijke klinische implementatie en registratieve goedkeuring.

Methodologie
Deze studie is een scoping review uitgevoerd in overeenstemming met de PRISMA-ScR richtlijnen. De auteurs hebben systematisch gezocht in MEDLINE, Embase en de Cochrane Library vanaf het begin van de publicatieperiode tot en met januari 2025.

• Selectiecriteria: De review identificeerde studies die zich richten op imaging-biomarkers voor de detectie, monitoring of voorspelling van radiotherapie-gerelateerde bijwerkingen.
• Data-extractie: Twee onafhankelijke beoordelaars hebben 2.733 unieke records gescreend, wat resulteerde in 102 geïncludeerde studies (gepubliceerd tussen 2007–2024). De gegevens werden geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerd sjabloon dat onderbouwde zaken dekt zoals onderzoeksontwerp, kankertype, imaging-modaliteit, validatiebenadering (intern/extern/technisch), klinische eindpunten en naleving van rapportagekaders (bijv. FDA-NIH BEST-categorieën, EQUATOR-checklists).
• Analyse: Kwantitatieve analyse werd uitgevoerd om het landschap van het onderzoek te karakteriseren, inclusief de verdeling van biomarker-categorieën (voorspellend, diagnostisch, prognostisch, monitoring), de validatiestatus en de klinische implementatie.

Belangrijkste Resultaten

• Onderzoekslandschap: De 102 geïncludeerde studies waren voornamelijk afkomstig van één instelling (85%) en waren retrospectief van aard. Neurologische aandoeningen en hoofd-halskanker vormden 67% van de studies.
• Biomarker-categorieën: Voorspellende biomarkers waren het meest voorkomend (53%), gevolgd door diagnostische (25%), prognostische (22%) en monitoring-biomarkers (18%).
• Imaging-modaliteiten: Magnetic Resonance Imaging (MRI) was de dominante modaliteit (67,6%), gevolgd door CT (19,6%) en PET-CT (12,7%).
• Validatie en Standaardisatie: Een cruciale bevinding is het gebrek aan rigoureuze validatie. 57% van de studies heeft hun biomarkers niet technisch gevalideerd, en externe validatie kwam slechts voor in 6% van de studies. Geen enkele studie rapporteerde klinische implementatie of registratieve goedkeuring.
• Kwaliteit van Rapportage: Geen van de geïncludeerde studies maakte gebruik van een Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research (EQUATOR) checklist, ondanks het feit dat 8ate 85% van de studies beschikte over duidelijke inclusie/exclusie workflows en veel rapportagerichtlijnen beschikbaar waren op het moment van publicatie.
• Specifieke Klinische Eindpunten:
  • Neurologisch: Het onderzoek richtte zich sterk op het onderscheiden van radiatie-necrose van tumorrecidief (diagnostisch) en het voorspellen van cognitieve achteruitgang. MRI, met name geavanceerde functionele sequenties, toonde veelbelovende resultaten, maar leunde op kleine, retrospectieve cohorten.
    • Hoofd-hals: Studies onderzochten xerostomia en dysfagie. Hoewel sommige imaging-kenmerken (bijv. parotis CT-textuur, FDG-PET-opname) de voorspelling verbeterden ten opzichte van dosis-gebaseerde modellen, waren deze bevindingen gebaseerd op kleine interne cohorten zonder externe validatie.
• Machine Learning: 34% van de studies maakte gebruik van machine learning of deep learning, maar het beperkte gebruik van externe validatie suggereert dat deze modellen nog niet klaar zijn voor klinische inzetbaarheid.

Belangrijkste Bijdragen

• Het in kaart brengen van de Translationele Kloof: De review biedt een uitgebreide kaart van de huidige bewijslast, waarbij expliciet wordt gewezen op het feit dat, ondanks de groeiende onderzoeksinteresse, imaging-biomarkers voor radiotherapie-toxiciteit bijna volledig nog experimenteel zijn.
• Toepassing van Kaders: De auteurs passen gevestigde translationele kaders toe (de O'Connor et al. roadmap, FDA-NIH BEST-classificatie) op de literatuur, wat aantoont dat de meerderheid van de biomarkers zich nog in de vroegste stadia van ontwikkeling bevindt (technische validatie) en niet is doorgegroeid naar klinische validatie of nutsbewijs.
• Identificatie van Systemische Barrières: Het artikel identificeert specifieke methodologische tekortkomingen die de transitie belemmeren, waaronder de dominantie van studies met één centrum, het gebrek aan externe validatie, onvoldoende technische standaardisatie (bijv. QIBA, IBSI) en slechte naleving van rapportagerichtlijnen.
• Voorstel voor Herclassificatie: De auteurs suggereren dat alle imaging-biomarkers die ontwikkeld worden voor bijwerkingen door radiotherapie expliciet geframed moeten worden als "veiligheidsbiomarkers" onder de BEST-taxonomie, wat mogelijk duidelijkere regulatoire paden biedt voor kwalificatie.

Betekenis en Claims
Het artikel stelt dat hoewel imaging-biomarkers aanzienlijk potentieel hebben voor precisie-radiotherapie, het vakgebied nog niet de vereiste strengheid heeft bereikt voor klinische adoptie. De betekenis van deze review ligt in de identificatie van de specifieke barrières die de transitie in de weg staan:

1. Gebrek aan Validatie: Het gebrek aan externe en technische validatie belemmert de generaliseerbaarheid van de bevindingen.
2. Methodologische Heterogeniteit: Variabiliteit in beeldacquisitie, verwerking en rapportage ondermijnt de reproduceerbaarheid.
3. Regulatoire Onzekerheid: De afwezigheid van studies die melding maken van registratieve goedkeuring of klinische implementatie wijst op een gebrek aan betrokkenheid bij kwalificatiepaden.

De auteurs concluderen dat het overbruggen van deze translationele kloof een verschuiving vereist naar rigoureuze externe validatie, methodologische standaardisatie en gestructureerde paden naar regulatoire kwalificatie. Ze benadrukken dat toekomstig onderzoek verder moet gaan dan single-center retrospectieve cohorten en zich moet richten op prospectieve, multicenter studies ingebed in de infrastructuur van klinische trials om klinisch nut aan te tonen. Het artikel stelt geen nieuwe experimentele toepassingen voor, maar roept op tot een systematische herziening van de wijze waarop deze biomarkers worden ontwikkeld en gevalideerd om een betekenisvolle klinische impact te bereiken.