Imaging biomarkers for early detection, monitoring, and prediction of treatment- related side effects after radiotherapy: A scoping review

Resumen Técnico: Biomarcadores de Imagen para Efectos Secundarios Relacionados con la Radioterapia

Planteamiento del Problema
La radioterapia es un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer; sin embargo, el daño al tejido normal inducido por la radiación sigue siendo un desafío clínico significativo, lo que provoca una morbilidad sustancial y una reducción de la calidad de vida. La evaluación actual de estos efectos secundarios depende en gran medida de sistemas de gradación subjetivos reportados por el clínico (p. ej., CTCAE) y de medidas de resultados reportados por el paciente (PROMs), los cuales sufren de variabilidad interobservador y a menudo detectan la lesión solo después de que los síntomas se manifiestan. Si bien los biomarcadores de imagen ofrecen el potencial para una detección objetiva, cuantitativa y temprana de la lesión tisular, su traslación de la investigación a la práctica clínica rutinaria ha sido limitada. El problema específico abordado es la desconexión entre el creciente volumen de investigación traslacional sobre biomarcadores de imagen para los efectos secundarios relacionados con la radioterapia y su implementación clínica y aprobación regulatoria real.

Metodología
Este estudio es una revisión de alcance (scoping review) realizada de acuerdo con las directrices PRISMA-ScR. Los autores realizaron búsquedas sistemáticas en MEDLINE, Embase y la Cochrane Library desde su creación hasta enero de 2025.

• Criterios de Selección: La revisión identificó estudios centrados en biomarcadores de imagen para la detección, el monitoreo o la predicción de efectos secundarios relacionados con la radioterapia.
• Extracción de Datos: Dos revisores independientes cribaron 2,733 registros únicos, lo que resultó en 102 estudios incluidos (publicados entre 2007 y 2024). Los datos se extrajeron utilizando una plantilla estandarizada que cubría el diseño del estudio, el tipo de cáncer, la modalidad de imagen, el enfoque de validación (interno/externo/técnico), los criterios de valoración clínica y la adherencia a los marcos de reporte (p. ej., categorías FDA-NIH BEST, listas de verificación EQUATOR).
• Análisis: Se realizó un análisis cuantitativo para caracterizar el panorama de la investigación, incluyendo la distribución de las categorías de biomarcadores (predictivos, diagnósticos, pronósticos, de monitoreo), el estado de validación y la implementación clínica.

Result mayoría de Resultados Clave

• Panorama de los Estudios: Los 102 estudios incluidos fueron predominantemente de una sola institución (85%) y retrospectivos. Los cánceres neurológicos y de cabeza y cuello representaron el 67% de los estudios.
• Categorías de Biomarcadores: Los biomarcadores predictivos fueron los más comunes (53%), seguidos de los diagnósticos (25%), pronósticos (22%) y de monitoreo (18%).
• Modalidades de Imagen: La Resonancia Magnética (RM) fue la modalidad dominante (67.6%), seguida de la TC (19.6%) y la PET-TC (12.7%).
• Validación y Estandarización: Un hallazgo crítico es la falta de una validación rigurosa. El 57% de los estudios no validaron técnicamente sus biomarcadores, y la validación externa ocurrió en solo el 6% de los estudios. Ningún estudio reportó implementación clínica o aprobación regulatoria.
• Calidad del Reporte: Ninguno de los estudios incluidos utilizó una lista de verificación EQUATER (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research), a pesar de que el 85% de los estudios contaban con flujos de trabajo de inclusión/exclusión claros y muchas de las guías de reporte estaban disponibles en el momento de la publicación.
• Criterios de Valoración Clínica Específicos:
  • Neurológico: La investigación se centró fuertemente en distinguir la necrosis por radiación de la recurrencia tumoral (diagnóstico) y en predecir el deterioro cognitivo. La RM, particularmente las secuencias funcionales avanzadas, mostró promesa, pero dependió de cohortes retrospectivas pequeñas.
  • Cabeza y Cuello: Los estudios investigaron la xerostomía y la disfagia. Aunque algunas características de imagen (p. ej., textura de la parótida en TC, captación de FDG-PET) mejoraron la predicción sobre los modelos basados en dosis, estos hallazgos se derivaron de cohortes internas pequeñas sin validación externa.
• Aprendizaje Automático (Machine Learning): El 34% de los estudios empleó aprendizaje automático o aprendizaje profundo, sin embargo, el uso limitado de la validación externa sugiere que estos modelos aún no están listos para el despliegue clínico.

Contribuciones Clave

• Mapeo de la Brecha Traslacional: La revisión proporciona un mapa exhaustivo de la base de evidencia actual, resaltando explícitamente que, a pesar del creciente interés en la investigación, los biomarcadores de imagen para la toxicidad por radioterapia siguen siendo casi enteramente investigacionales.
• Aplicación de Marcos de Trabajo: Los autores aplican marcos traslacionales establecidos (la hoja de ruta de O'Connor et al., la clasificación FDA-NIH BEST) a la literatura, revelando que la mayoría de los biomarcadores se encuentran estancados en las etapas más tempranas del desarrollo (validación técnica) y no han progresado hacia la validación clínica o la demostración de utilidad.
• Identificación de Barreras Sistémicas: El artículo identifica deficiencias metodológicas específicas que obstaculizan la traslación, incluyendo la predominancia de estudios de un solo centro, la falta de validación externa, la insuficiente estandarización técnica (p. ej., QIBA, IBSI) y la deficiente adherencia a las guías de reporte.
• Propuesta de Reclasificación: Los autores sugieren que todos los biomarcadores de imagen desarrollados para los efectos secundarios de la radioterapia deberían enmarcarse explícitamente como "biomarcadores de seguridad" bajo la taxonomía BEST, lo que podría ofrecer vías regulatorias más claras para su calificación.

Significancia y Afirmaciones
El artículo afirma que, si bien los biomarcadores de imagen poseen un potencial considerable para la radiooncología de precisión, el campo aún no ha alcanzado el rigor requerido para la adopción clínica. La significancia de esta revisión radica en la identificación de las barreras específicas que impiden la traslación:

1. Falta de Validación: La escasez de validación externa y técnica impide la generalizabilidad de los hallazgos.
2. Heterogeneidad Metodológica: La variabilidad en la adquisición, el procesamiento y el reporte de imágenes socava la reproducibilidad.
3. Incertidumbre Regulatoria: La ausencia de estudios que reporten aprobación regulatoria o implementación clínica indica un fallo en el compromiso con las vías de calificación.

Los autores concluyen que cerrar esta brecha traslacional requiere un cambio hacia la validación externa rigurosa, la estandarización metodológica y las vías estructuradas hacia la calificación regulatoria. Enfatizan que la investigación futura debe ir más allá de las cohortes retrospectivas de una sola institución hacia estudios prospectivos multicéntricos integrados en la infraestructura de ensayos clínicos para demostrar la utilidad clínica. El artículo no propone nuevas aplicaciones experimentales, sino que hace un llamado a una revisión sistemática de cómo se desarrollan y validan estos biomarcadores para lograr un impacto clínico significativo.