Imaging biomarkers for early detection, monitoring, and prediction of treatment- related side effects after radiotherapy: A scoping review

Resumo Técnico: Biomarcadores de Imagem para Efeitos Colaterais Relacionados à Radioterapia

Definição do Problema
A radioterapia é um pilar fundamental no tratamento do câncer, contudo, o dano induzido pela radiação em tecidos normais continua sendo um desafio clínico significativo, levando a uma morbidade substancial e à redução da qualidade de vida. A avaliação atual desses efeitos colaterais depende fortemente de sistemas de graduação subjetivos relatados por clínicos (ex: CTCAE) e medidas de desfecho relatadas pelo paciente (PROMs), que sofrem com a variabilidade interobservador e frequentemente detectam a lesão apenas após o surgimento dos sintomas. Embora os biomarcadores de imagem ofereçam o potencial para detecção objetiva, quantitativa e precoce de lesões teciduais, sua transição da pesquisa para a prática clínica rotineira tem sido limitada. O problema específico abordado é o descompasso entre o crescente volume de pesquisa translacional sobre biomarcadores de imagem para efeitos colaterais da radioterapia e sua implementação clínica e aprovação regulatória real.

Metodologia
Este estudo é uma revisão de escopo conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA-ScR. Os autores realizaram buscas sistemáticas nas bases MEDLINE, Embase e Cochrane Library desde o início até janeiro de 2025.

• Critérios de Seleção: A revisão identificou estudos focados em biomarcadores de imagem para detecção, monitoramento ou predição de efeitos colaterais relacionados à radioterapia.
• Extração de Dados: Dois revisores independentes realizaram a triagem de 2.733 registros únicos, resultando em 102 estudos incluídos (publicados entre 2007–2024). Os dados foram extraídos utilizando um modelo padronizado abrangendo desenho do estudo, tipo de câncer, modalidade de imagem, abordagem de validação (interna/externa/técnica), desfechos clínicos e adesão a frameworks de relatório (ex: categorias FDA-NIH BEST, checklists EQUATOR).
• Análise: Uma análise quantitativa foi realizada para caracterizar o panorama da pesquisa, incluindo a distribuição de categorias de biomarcadores (preditivos, diagnósticos, prognósticos, monitoramento), status de validação e implementação clínica.

Principais Resultados

• Panorama dos Estudos: Os 102 estudos incluídos foram predominantemente de instituição única (85%) e retrospectivos. Cânceres neurológicos e de cabeça e pescoço representaram 67% dos estudos.
• Categorias de Biomarcadores: Biomarcadores preditivos foram os mais comuns (53%), seguidos por diagnósticos (25%), prognósticos (22%) e de monitoramento (18%).
• Modalidades de Imagem: A Ressonância Magnética (RM) foi a modalidade dominante (67,6%), seguida por TC (19,6%) e PET-CT (12,7%).
• Validação e Padronização: Um achado crítico é a falta de validação rigorosa. 57% dos estudos não validaram tecnicamente seus biomarcadores, e a validação externa ocorreu em apenas 6% dos estudos. Nenhum estudo relatou implementação clínica ou aprovação regulatória.
• Qualidade de Relato: Nenhum dos estudos incluídos utilizou um checklist EQUATOR (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research), apesar de 85% dos estudos possuírem fluxos de inclusão/exclusão claros e muitos guidelines de relato estarem disponíveis no momento da publicação.
• Desfechos Clínicos Específicos:
  • Neurológico: A pesquisa focou intensamente em distinguir necrose de radiação de recorrência tumoral (diagnóstico) e prever declínio cognitivo. A RM, particularmente sequências funcionais avançadas, mostrou promessa, mas dependeu de coortes retrospectivas pequenas.
  • Cabeça e Pescoço: Estudos investigaram xerostomia e disfagia. Embora algumas características de imagem (ex: textura de parótida na TC, captação de FDG-PET) tenham melhorado a predição em relação aos modelos baseados em dose, esses achados derivaram de pequenas coortes internas sem validação externa.
• Aprendizado de Máquina: 34% dos estudos empregaram machine learning ou deep learning, porém o uso limitado de validação externa sugere que esses modelos ainda não estão prontos para implantação clínica.

Principais Contribuições

• Mapeamento do Gap Translacional: A revisão fornece um mapa abrangente da base de evidências atual, destacando explicitamente que, apesar do crescente interesse de pesquisa, os biomarcadores de imagem para toxicidade da radioterapia permanecem quase inteiramente em nível investigativo.
• Aplicação de Framework: Os autores aplicam frameworks translacionais estabelecidos (roadmap de O'Connor et al., classificação FDA-NIH BEST) à literatura, revelando que a maioria dos biomarcadores está estagnada nos estágios iniciais de desenvolvimento (validação técnica) e não progrediu para validação clínica ou demonstração de utilidade.
• Identificação de Barreiras Sistêmicas: O artigo identifica deficiências metodológicas específicas que dificultam a translação, incluindo a predominância de estudos de centro único, falta de validação externa, insuficiência de padronização técnica (ex: QIBA, IBSI) e baixa adesão a diretrizes de relato.
• Proposta de Reclassificação: Os autores sugerem que todos os biomarcadores de imagem desenvolvidos para efeitos colaterais da radioterapia devem ser explicitamente enquadrados como "biomarcadores de segurança" sob a taxonomia BEST, o que pode oferecer caminhos regulatórios mais claros para qualificação.

Significância e Alegações
O artigo alega que, embora os biomarcadores de imagem possuam grande potencial para a oncologia de precisão, o campo ainda não atingiu o rigor necessário para a adoção clínica. A significância desta revisão reside na identificação das barreiras específicas que impedem a translação:

1. Falta de Validação: A escassez de validação externa e técnica impede a generalização dos achados.
2. Heterogeneidade Metodológica: A variabilidade na aquisição, processamento e relato de imagens compromete a reprodutibilidade.
3. Incerteza Regulatória: A ausência de estudos relatando aprovação regulatória ou implementação clínica indica uma falha no engajamento com os caminhos de qualificação.

Os autores concluem que a ponte para este gap translacional exige uma mudança em direção à validação externa rigorosa, padronização metodológica e caminhos estruturados para qualificação regulatória. Eles enfatizam que a pesquisa futura deve ir além de coortes retrospectivas de instituição única em direção a estudos prospectivos multicêntricos inseridos em infraestruturas de ensaios clínicos para demonstrar utilidade clínica. O artigo não propõe novas aplicações experimentais, mas sim clama por uma reformulação sistemática de como esses biomarcadores são desenvolvidos e validados para alcançar um impacto clínico significativo.