B cells modulate Alzheimer’s disease-related pathology in a mouse model of Down syndrome
这项研究表明，在唐氏综合征小鼠模型中，B细胞耗竭和主动β-淀粉样蛋白免疫化均能降低可溶性β-淀粉样蛋白水平并改善短期空间记忆，凸显了适应性免疫是阿尔茨海默病相关病理学中一个可调节的因素。
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大脑并非一座孤立的堡垒；它与身体的免疫系统——即防御感染的细胞和蛋白质网络——保持着不断的对话。几十年来，科学家一直认为大脑是一个免疫系统基本不存在或受到严格控制的地方。然而，我们现在知道，免疫细胞在巡逻大脑边界，甚至进入其组织，在健康和疾病中都扮演着复杂的作用。这种关系在阿尔茨海默病中显得尤为关键，在这种疾病中，被称为淀粉样蛋白-β（amyloid-beta）的有毒蛋白质开始聚集，破坏脑细胞之间的通信，并导致记忆力丧失。虽然这种疾病常在普通人群中被研究，但它对唐氏综合征患者的打击速度极其惊人。几乎所有唐氏综合征患者在60岁时都会出现阿尔茨海默病的大脑变化，这使得他们成为理解该疾病如何起始的关键群体。谜团在于免疫系统本身：唐氏综合征患者的免疫系统处于慢性活跃且失衡的状态，但目前尚不清楚这种特定的免疫混乱仅仅是疾病的副作用，还是一个主动加剧大脑损伤的驱动因素。
以色列巴伊兰大学的研究人员致力于利用一种携带了人类唐氏综合征遗传物质额外拷贝的特殊品系小鼠，来解开这一联系。这些被称为 Dp1Tyb 的小鼠，随着年龄增长会表现出阿尔茨海默病早期的病理特征，包括大脑中淀粉样蛋白的变化以及记忆力和运动能力的下降。团队首先证实了已有的怀疑：随着这些小鼠逐渐长大，它们的免疫系统表现出明显的失衡模式。成熟 B 细胞（一种有助于协调免疫反应的白细胞）的数量在它们的血液、脾脏，甚至在大脑周围的保护层中显著下降。与此同时，另一种主要的免疫细胞——T 细胞，在这些相同区域的数量却变得更加众多。这种转变与大脑中可溶性淀粉样蛋白-β水平的上升以及小鼠在迷宫导航或记忆物体放置位置能力下降的情况相吻合。
为了测试这种免疫失衡是否真的会导致大脑问题，科学家进行了两项不同的实验。在第一项实验中，他们使用一种能特异性清除体内 B 细胞的抗体处理了年长的雄性小鼠。目标是观察清除这些细胞是有助于还是会伤害小鼠。令人惊讶的是，移除 B 细胞改善了小鼠的短期记忆。接受治疗的小鼠在迷宫中寻找路径的速度更快，并且对新位置的回忆能力更好。在生化层面，这种治疗也降低了大脑中有害的可溶性淀粉样蛋白-β水平。然而，该治疗并未修复小鼠的运动技能或焦虑样行为，这表明免疫系统的影响对特定类型的脑功能具有特异性。研究人员还观察到，当 B 细胞被移除时，血液和大脑周围组织的 T 细胞数量增加了，这暗示免疫系统是一个紧密联系的网络，改变其中一部分会引起其他部分的联动变化。
在第二项实验中，团队将重点放在了年龄相仿的雌性小鼠身上。他们没有移除细胞，而是通过一种 DNA 疫苗接种来训练它们的免疫系统，使其能够识别并攻击淀粉样蛋白-β。这种被称为“主动免疫”的方法与移除 B 细胞的方法效果不同。接种疫苗的小鼠同样表现出短期记忆的改善和可溶性淀粉样蛋白-β水平的降低。此外，这种治疗似乎平息了大脑中的免疫细胞——即小胶质细胞（microglia），这些细胞在未受治疗的小鼠中变得过度复杂且具有反应性。接种疫苗后的小鼠，其小胶质细胞恢复到了更接近健康对照组的形态，这表明大脑内部环境得到了部分修复。
研究结论指出，唐氏综合征中的免疫系统并非仅仅是损坏或虚弱，而是以一种方式被重塑，从而主动参与了阿尔茨海默病相关的损伤。研究人员发现，两种截然不同的策略——完全移除 B 细胞或训练免疫系统对抗淀粉样蛋白——都带来了相似的益处：大脑中有毒蛋白质减少且记忆力提升。这表明，免疫系统可以通过多种途径影响该疾病。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，尚未证明这些方法在人类身上同样有效，但它提供了强有力的证据，证明免疫系统是唐氏综合征阿尔茨海默病进展过程中的一个可调节因素。通过了解 B 细胞及其他免疫成分如何与大脑蛋白质相互作用，科学家最终可能会找到减缓或预防这种影响如此多患者的毁灭性认知衰退的新方法。
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