B cells modulate Alzheimer’s disease-related pathology in a mouse model of Down syndrome
Questo studio dimostra che in un modello murino di sindrome di Down, sia la deplezione delle cellule B che l'immunizzazione attiva contro la beta-amiloide riducono i livelli di beta-amiloide solubile e migliorano la memoria spaziale a breve termine, evidenziando l'immunità adattiva come un fattore modificabile nella patologia correlata alla malattia di Alzheimer.
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Il cervello non è una fortezza isolata; è in costante conversazione con il sistema immunitario del corpo, la rete di cellule e proteine che si difende dalle infezioni. Per decenni, gli scienziati hanno considerato il cervello come un luogo in cui il sistema immunitario era ampiamente assente o strettamente controllato. Tuttavia, oggi sappiamo che le cellule immunitarie pattugliano i confini del cervello e penetrano persino nei suoi tessuti, svolgendo un ruolo complesso sia nella salute che nella malattia. Questa relazione diventa particolarmente critica nella malattia di Alzheimer, una condizione in cui proteine tossiche chiamate beta-amiloide iniziano ad aggregarsi, interrompendo la comunicazione tra le cellule cerebrali e portando alla perdita di memoria. Sebbene questa malattia venga spesso studiata nella popolazione generale, colpisce le persone con sindrome di Down con una velocità terrificante. Quasi tutti i soggetti con sindrome di Down sviluppano i cambiamenti cerebrali tipici dell'Alzheimer entro i 60 anni, il che li rende un gruppo vitale per comprendere come la malattia abbia inizio. L'enigma risiede nel sistema immunitario stesso: gli individui con sindrome di Down hanno sistemi immunitari cronicamente attivi e sbilanciati, ma non è stato chiaro se questo specifico caos immunitario sia un semplice effetto collaterale della malattia o un fattore che la guida, peggiorando attivamente il danno cerebrale.
I ricercatori dell'Università Bar-Ilan in Israele si sono posti l'obiettivo di sbrogliare questo collegamento utilizzando un ceppo speciale di topi che porta una copia extra del materiale genetico presente negli esseri umani con sindrome di Down. Questi topi, noti come Dp1Tyb, sviluppano i segni precoci della patologia dell'Alzheimer con l'invecchiamento, inclusi cambiamenti nelle proteine amiloidi nel loro cervello e difficoltà di memoria e movimento. Il team ha prima confermato quanto già sospettato: con l'aumentare dell'età, il sistema immunitario di questi topi mostrava un distinto pattern di squilibrio. Il numero di cellule B mature, un tipo di globulo bianco che aiuta a coordinare la risposta immunitaria, diminuiva significamente nel sangue, nella milza e persino negli strati protettivi che circondano il cervello. Allo stesso tempo, le cellule T, un altro tipo principale di cellula immunitaria, diventavano più numerose in queste stesse aree. Questo spostamento coincideva con un aumento delle proteine beta-amiloidi solubili nel cervello e un declino nella capacità dei topi di navigare in labirinti o ricordare dove erano stati posizionati degli oggetti.
Per testare se questo squilibrio immunitario stesse effettivamente causando i problemi cerebrali, gli scienziati hanno eseguito due esperimenti differenti. Nel primo, hanno trattato topi maschi anziani con un anticorpo progettato specificamente per rimuovere le cellule B dal corpo. L'obiettivo era vedere se la rimozione di queste cellule aiutasse o danneggiasse i topi. Sorprendentemente, la rimozione delle cellule B ha migliorato la memoria a breve termine dei topi. I topi trattati erano più veloci nel trovare la strada in un labirinto e mostravano un migliore richiamo di nuovi luoghi. Biochimicamente, questo trattamento ha anche ridotto i livelli delle nocive proteine beta-amiloidi solubili nel cervello. Tuttavia, il trattamento non ha risolto le capacità motorie o i comportamenti di tipo ansioso dei topi, suggerendo che l'influenza del sistema immunitario sia specifica per certi tipi di funzione cerebrale. I ricercatori hanno inoltre osservato che quando le cellule B venivano rimosse, il numero di cellule T nel sangue e nei tessuti che circondano il cervello aumentava, suggerendo che il sistema immunitario sia una rete strettamente collegata in cui il cambiamento di una parte sposta le altre.
In un secondo esperimento, il team si è concentrato su topi femmine di età simile. Invece di rimuovere le cellule, hanno vaccinato questi topi con un'iniezione a base di DNA progettata per addestrare il loro sistema immunitario a riconoscere e attaccare le proteine beta-amiloidi. Questo approccio, noto come immunizzazione attiva, funzionava diversamente dalla rimozione delle cellule B. Anche i topi vaccinati mostravano un miglioramento della memoria a breve termine e una riduzione delle proteine beta-amiloidi solubili. Inoltre, questo trattamento sembrava calmare le cellule immunitarie del cervello, note come microglia, che erano diventate eccessivamente complesse e reattive nei topi non trattati. La microglia dei topi vaccinati è tornata a una forma più simile a quella dei controlli sani, suggerendo un parziale ripristino dell'ambiente interno cerebrale.
Lo studio conclude che il sistema immunitario nella sindrome di Down non è semplicemente rotto o debole; piuttosto, è rimodellato in un modo che contribuisce attivamente al danno legato all'Alzheimer. I ricercatori hanno scoperto che due strategie molto diverse — rimuovere completamente le cellule B o addestrare il sistema immunitario a combattere l'amiloide — portavano entrambe a benefici simili: meno proteine tossiche nel cervello e una migliore memoria. Ciò suggerisce che esistano molteplici percorsi attraverso i quali il sistema immunitario può influenzare la malattia. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e non provi ancora che questi metodi funzioneranno negli esseri umani, esso fornisce una forte evidenza del fatto che il sistema immunitario è un fattore modificabile nella progressione dell'Alzheimer nella sindrome di Down. Comprendendo come le cellule B e altri componenti immunitari interagiscono con le proteine cerebrali, gli scienziati potrebbero eventualmente trovare nuovi modi per rallentare o prevenire il devastante declino cognitivo che colpisce così tante persone con questa condizione.
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