B cells modulate Alzheimer’s disease-related pathology in a mouse model of Down syndrome
이 연구는 다운 증후군 마우스 모델에서 B세포 결핍과 활성 아밀로이드 베타 면역화가 모두 수용성 아밀로이드 베타 수치를 감소시키고 단기 공간 기억력을 향상시킨다는 것을 입증하며, 이는 알츠하이머병 관련 병리에 있어 적응 면역가 조절 가능한 요인임을 강조한다.
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뇌는 고립된 요새가 아닙니다. 뇌는 감염에 맞서 방어하는 세포와 단백질의 네트워크인 신체의 면역 체계와 끊임없이 대화를 나눕니다. 수십 년 동안 과학자들은 뇌를 면역 체계가 거의 존재하지 않거나 엄격하게 통제되는 장소로 간주했습니다. 그러나 이제 우리는 면역 세포가 뇌의 경계를 순찰하고 심지어 뇌 조직 내부로도 들어가 건강과 질병 모두에서 복잡한 역할을 수행한다는 것을 알고 있습니다. 이러한 관계는 아밀로이드 베타라고 불리는 독성 단백질이 뭉쳐 뇌세포 사이의 통신을 방해하고 기억 상실을 유발하는 질환인 알츠하이머병에서 특히 중요해집니다. 이 질병은 일반 인구 집단에서 자주 연구되지만, 다운 증후군 환자들에게는 무서운 속도로 들이닥칩니다. 다운 증후군이 있는 거의 모든 사람은 60세가 되면 알츠하이머병의 뇌 변화를 겪게 되며, 이는 그들을 질병이 어떻게 시작되는지 이해하기 위한 핵심적인 집단으로 만듭니다. 문제는 바로 면역 체계 자체에 있습니다. 다운 증후군 환자들은 면역 체계가 만성적으로 활성화되어 있고 균형이 깨져 있지만, 이 특정한 면역의 혼란이 단순히 질병의 부수적인 결과인지, 아니면 뇌 손상을 능동적으로 악화시키는 동력인지 여부는 불분번했습니다.
이스라엘 바일란 대학교의 연구진은 다운 증후군 환자들에게서 발견되는 추가적인 유전 물질을 가진 특수한 마우스 계통을 사용하여 이 연결 고리를 풀어내고자 했습니다. Dp1Tyb로 알려진 이 마우스들은 나이가 들면서 뇌의 아밀로이드 단백질 변화와 기억 및 운동 능력 저하를 포함한 알츠하이머 병리의 초기 징후를 보입니다. 연구팀은 먼저 이미 추측되었던 바를 확인했습니다. 즉, 이 마우스들이 나이가 들면서 면역 체계가 뚜렷한 불균형 패턴을 보인다는 것입니다. 면역 반응을 조절하는 데 도움을 주는 백혈구의 일종인 성숙한 B 세포의 수가 혈액, 비장, 그리고 뇌를 둘러싼 보호층에서 크게 감소했습니다. 동시에, 또 다른 주요 면역 세포 유형인 T 세포는 이와 동일한 영역에서 더 많이 발견되었습니다. 이러한 변화는 뇌 내 가용성 아밀로이드 베타 단백질의 증가 및 미로를 탐색하거나 물체가 놓여 있던 위치를 기억하는 마우스의 능력 저하와 일치했습니다.
이 면역 불균형이 실제로 뇌 문제를 일으키는지 테스트하기 위해, 과학자들은 두 가지 서로 다른 실험을 수행했습니다. 첫 번째 실험에서, 그들은 노령의 수컷 마우스에게 B 세포를 체내에서 선택적으로 제거하는 항체를 투여했습니다. 목표는 이 세포들을 제거하는 것이 마우스에게 도움이 될지 혹은 해가 될지를 보는 것이었습니다. 놀랍게도, B 세포를 제거하자 마우스의 단기 기억력이 향상되었습니다. 처치를 받은 마우스들은 미로에서 길을 찾는 속도가 빨라졌고 새로운 위치를 더 잘 기억했습니다. 생화학적으로, 이 처치는 뇌 내의 해로운 가용성 아밀로이드 베타 단백질 수치를 낮추기도 했습니다. 그러나 이 처치는 마우스의 운동 기능이나 불안 행동을 해결하지는 못했는데, 이는 면역 체계의 영향이 특정 유형의 뇌 기능에 국한되어 있음을 시사합니다. 연구진은 또한 B 세포가 제거되었을 때 혈액과 뇌 주변 조직 내의 T 세포 수가 증가하는 것을 관찰했으며, 이는 면역 체계가 한 부분을 바꾸면 다른 부분이 변하는 긴밀하게 연결된 네트워크임을 암시합니다.
두 번째 실험에서 연구팀은 비슷한 연령대의 암컷 마우스에 집중했습니다. 세포를 제거하는 대신, 그들은 면역 체계가 아밀로이드 베타 단백질을 인식하고 공격하도록 훈련시키는 DNA 기반 주사를 마우스에게 접종했습니다. '능동 면역'이라 불리는 이 방식은 B 세포 제거와는 다르게 작용했습니다. 백신을 접종받은 마우스들 역시 단기 기억력이 향상되었고 가용성 아밀로이드 베타 단백질이 감소했습니다. 또한, 이 처치는 처치를 받지 않은 마우스들에서 지나치게 복잡하고 반응적이었던 뇌의 면역 세포, 즉 미세아교세포(microglia)를 진정시키는 듯 보였습니다. 백신을 맞은 마우스의 미세아교세포는 건강한 대조군과 더 유사한 형태로 돌아갔으며, 이는 뇌 내부 환경의 부분적인 회복을 시사합니다.
연구는 다운 증후군에서의 면역 체계가 단순히 고장 났거나 약해진 것이 아니라, 알츠하이머 관련 손상에 능동적으로 기여하는 방식으로 재편되었다고 결론짓습니다. 연구진은 B 세포를 완전히 제거하거나 면역 체계가 아밀로이드를 싸우도록 훈련시키는 두 가지 매우 다른 전략이 모두 유사한 이점, 즉 뇌 내 독성 단백질 감소와 기억력 향상이라는 결과를 가져왔음을 발견했습니다. 이는 면역 체계가 질병에 영향을 미칠 수 있는 경로가 여러 가지임을 시사합니다. 비록 이 연구가 마우스를 대상으로 수행되었으며 이 방법들이 인간에게도 효과가 있을 것이라는 점을 아직 입증한 것은 아니지만, 이는 다운 증후군에서의 알츠하이머 진행에 있어 면역 체계가 수정 가능한 요인이라는 강력한 증거를 제공합니다. B 세포와 다른 면역 구성 요소가 뇌 단백질과 어떻게 상호작용하는지 이해함으로써, 과학자들은 결국 이 질환을 앓는 많은 사람에게 영향을 미치는 파괴적인 인지 저하를 늦추거나 예방할 수 있는 새로운 방법을 찾을 수 있을 것입니다.
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