Suppressing estrogen signaling by a Y-linked nuclear receptor determines sex in Bombina toads
本研究确定了 Y 连锁基因 *err1Y* 是蟾蜍（*Bombina*）中的主导性别决定因子，它通过一种新功能化的非典型核受体拮抗雌激素信号传导来驱动雄性分化。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
所有拥有脊椎的生物都需要一种方式来决定自己是变成雄性还是雌性。在人类和许多其他动物中，这种决定被写入一对染色体中，它们就像一个遗传开关。但在古老而广大的两栖动物世界里，这个开关一直是一个谜。一个多世纪以来，科学家们一直知道青蛙和蟾蜍拥有性染色体，却始终无法找到那个翻转开关的具体基因。这在一定程度上是因为两栖动物的基因组巨大且杂乱，而且它们的染色体在显微镜下看起来往往完全相同，使得识别出决定性别的微小遗传差异变得几乎不可能。如果不了解这个主开关，我们就无法充分理解这些动物是如何发育以及新物种是如何进化的。
一个研究小组终于破解了这一密码，对象是一类被称为“铃蟾属”（Bombina）的欧洲和亚洲蟾蜍。通过构建高质量的蟾蜍全基因组图谱，他们发现雄性Y染色体上的一个特定基因充当了主开关。该基因的作用是通过沉默一个原本会将动物转变为雌性的化学信号。这一发现揭示了自然界确定性别的另一种方式，即依赖于阻断激素通路，而非激活雄性通路。这一发现不仅解开了两栖生物学中一个长期存在的谜团，还提供了一个强大的工具，用于研究这些蟾蜍是如何分化成不同物种的。
研究人员将重点放在了黑斑铃蟾及其近亲身上，这些蟾蜍以生活在独特栖息地并形成狭窄的杂交带而闻名。为了寻找性别决定基因，团队首先为黑斑铃蟾创建了一个详细的参考基因组，鉴于其DNA的规模，这是一项艰巨的任务。随后，他们对比了大型家系树中雄性和雌性蟾蜍的DNA，寻找仅出现在雄性中的任何遗传标记。他们发现染色体2上有一个小的区域，该区域存在于雄性中，但在雌性中缺失。这个区域包含一个名为 err1Y 的基因，它是发现于两性共有不同染色体上的一个基因的副本。
这个基因的原始版本存在于普通的染色体上，参与调节能量和代谢。然而，新的副本 err1Y 发生了显著变化。它位于Y染色体上，这意味着它只能由父亲传给儿子。研究人员发现，这个新基因特异性地在幼年雄性蟾蜍发育中的睾丸中活跃，就在它们开始分化的阶段。而在雌性体内，这个基因是完全缺失的。这种模式强烈表明 err1Y 就是告诉发育中的性腺变成睾丸的主开关。
为了理解这个基因如何运作，团队仔细观察了它的结构和功能。他们发现 err1Y 基因产生了一种缩短版本的蛋白质。与原始蛋白质可以结合DNA并开启基因不同，这个缩短的版本缺乏结合DNA所需的部位。相反，它充当了一个阻断剂。在体内，存在一条由雌激素驱动的自然通路，它会促进卵巢的发育。这个缩短的 err1Y 蛋白质会结合到通常执行雌激素信号的受体上，从而有效地卡住了这一机制。通过阻断雌激素信号，该基因阻止了性腺变成雌性，从而让其默认发育为雄性。
研究人员通过一系列实验证实了这一机制。他们展示了当把这种缩短的蛋白质引入细胞时，它能成功地停止雌激素通路的工作。他们还绘制了该基因在不同铃蟾物种中的分布图。他们发现，在所有拥有24条染色体的物种（包括黑斑铃蟾和黄腹铃蟾）中，err1Y 基因都存在且具有功能。然而，在拥有28条染色体的物种中，该基因已损坏且不再发挥性别开关的功能。这表明，拥有24条染色体的蟾蜍拥有一个共同的祖先，在该祖先那里，这个基因首次被招募用于决定性别，并自此传承至今。
这一发现具有重要意义，因为它揭示了变温（冷血）脊椎动物性别决定的另一条路径。在许多动物中，主基因通过开启一个雄性特异性的程序来起作用。而在这些蟾蜍中，主基因是通过关闭雌性程序来起作用的。它充当了雌激素通路的刹车，确保动物发育为雄性。这种机制代表了一种通过重新利用重复的核受体来实现性别决定的新颖策略，这种路径此前从未以这种形式被发现过。这些发现还提供了一个清晰的遗传标记，可用于在任何生命阶段识别这些蟾蜍的性别，这对于保护工作以及研究这些物种在野外的相互作用至关重要。
通过遗传手段识别这些蟾蜍性别的方法，为理解物种形成开辟了新的大门。铃蟾属蟾蜍是物种形成的一个经典案例，即两个截然不同的物种并排生活并偶尔混合。通过追踪Y连锁基因，科学家现在可以研究性染色体如何影响物种形成过程，以及它们是否在保持物种独立方面发挥着特殊作用。err1Y 的发现改变了我们对两栖生物学的理解，表明即使在最复杂和最古老的基因组中，自然界也能为“如何成为雄性或雌性”这一基本问题找到简单而优雅的解决方案。
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