Suppressing estrogen signaling by a Y-linked nuclear receptor determines sex in Bombina toads

Jedes Lebewesen mit einem Rückgrat benötigt eine Möglichkeit zu entscheiden, ob es männlich oder weiblich wird. Beim Menschen und vielen anderen Tieren ist diese Entscheidung in ein Paar Chromosomen geschrieben, die wie ein genetischer Schalter fungieren. Doch in der weiten, uralten Welt der Amphibien ist dieser Schalter jedoch ein Mysterium geblieben. Seit über einem Jahrhundert wissen Wissenschaftler, dass Frösche und Kröten Geschlechtschromosomen besitzen, doch es ist ihnen nicht gelungen, das spezifische Gen zu finden, das den Schalter umlegt. Dies liegt zum Teil daran, dass die Genome von Amphibien enorm groß und unübersichtlich sind und ihre Chromosomen unter dem Mikroskop oft identisch aussehen, was es nahezu unmöglich macht, den winzigen genetischen Unterschied zu entdecken, der das Geschlecht bestimmt. Ohne die Kenntnis des Hauptschalters können wir nicht vollständig verstehen, wie sich diese Tiere entwickeln oder wie neue Arten entstehen.

Einem Forscherteam ist es endlich gelungen, diesen Code für eine Gruppe europäischer und asiatischer Krösen der Gattung Bombina zu knacken. Durch die Erstellung hochwertiger Karten des gesamten genetischen Codes der Krösen entdeckten sie, dass ein spezifisches Gen auf dem männlichen Y-Chromosom als Hauptschalter fungiert. Dieses Gen arbeitet, indem es ein chemisches Signal ausschaltet, das das Tier andernfalls in ein Weibchen verwandeln würde. Die Entdeckung offenbart einen neuen Weg, wie die Natur das Geschlecht bestimmt – einer, der darauf basiert, einen Hormonweg zu blockieren, anstatt einen männlichen Weg zu aktivieren. Dieser Fund löst nicht nur ein langjähriges Rätsel der Amphibienbiologie, sondern liefert auch ein leistungsfähiges Werkzeug, um zu untersuchen, wie diese Krösen sich in verschiedene Arten aufspalten.

Die Forscher konzentrierten sich auf die Gelbbuttkröte und ihre engen Verwandten, die dafür bekannt sind, in unterschiedlichen Lebensräumen zu leben und schmale Zonen zu bilden, in denen sie sich kreuzen. Um das geschlechtsbestimmende Gen zu finden, erstellte das Team zuerst ein detailliertes Referenzgenom der Gelbbuttkröte, eine massive Aufgabe angesichts der Größe ihrer DNA. Anschließend verglichen sie die DNA von männlichen und weiblichen Krösen aus einem großen Stammbaum und suchten nach genetischen Markern, die nur bei Männchen auftraten. Sie fanden eine kleine Region auf Chromosom zwei, die bei Männchen vorhanden, aber bei Weibchen fehlte. Diese Region enthielt ein Gen namens err1Y, welches eine Kopie eines Gens ist, das in beiden Geschlechtern auf einem anderen Chromosom vorkommt.

Die ursprüngliche Version dieses Gens, die auf einem gewöhnlichen Chromosom zu finden ist, ist an der Regulierung von Energie und Stoffwechsel beteiligt. Die neue Kopie, err1Y, hatte sich jedoch signifikant verändert. Sie befand sich auf dem Y-Chromosomen, was bedeutet, dass sie nur vom Vater an den Sohn weitergegeben wird. Die Forscher fanden heraus, dass dieses neue Gen spezifisch in den sich entwickelnden Hoden junger männlicher Krösen aktiv ist, genau in dem Moment, in dem diese beginnen, sich zu differenzieren. Bei Weibchen ist dieses Gen vollständig abwesend. Dieses Muster legt nahe, dass err1Y der Hauptschalter ist, der die sich entwickelnde Keimdrüse dazu bringt, ein Hoden zu werden.

Um zu verstehen, wie dieses Gen funktioniert, untersuchte das Team dessen Struktur und Funktion genauer. Sie entdeckten, dass das err1Y-Gen eine verkürzte Version eines Proteins produziert. Im Gegensatz zum ursprünglichen Protein, das an die DNA binden und Gene aktivieren kann, besitzt diese verkürzte Version nicht den Teil, der für die Anheftung an die DNA benötigt wird. Stattdessen wirkt sie als Blockierer. Im Körper gibt es einen natürlichen Pfad, der durch Östrogen angetrieben wird und die Entwicklung von Eierstöcken fördert. Das verkürzte err1Y-Protein bindet an die Rezeptoren, die normalerweise dieses Östrogensignal weiterleiten, und blockiert effektiv den Mechanismus. Durch das Blockieren des Östrogensignals verhindert das Gen, dass die Keimdrüse weiblich wird, wodurch sie standardmäßig zum Männchen wird.

Die Forscher bestätigten diesen Mechanismus durch eine Reihe von Experimenten. Sie zeigten, dass das eingeführte verkürzte Protein erfolgreich den Östrogenweg stoppte. Zudem kartierten sie das Gen über verschiedene Arten der Bombina-Krösen hinweg. Sie fanden heraus, dass das err1Y-Gen in allen Arten mit 24 Chromosomen vorhanden und funktionstüchtig ist, einschließlich der Gelbbuttkröse und der Gelbfußkröse. In Arten mit 28 Chromosomen hingegen ist das Gen defekt und fungiert nicht mehr als Geschlechtsschalter. Dies deutet darauf hin, dass die 24-Chromosomen-Krösen einen gemeinsamen Vorfahren teilen, in dem dieses Gen erstmals zur Geschlechtsbestimmung rekrutiert wurde, und es seither weitergegeben wurde.

Diese Entdeckung ist bedeutend, da sie einen neuen Weg der Geschlechtsbestimmung bei poikilothermen (wechselwarmen) Wirbeltieren aufzeigt. In vielen Tieren arbeitet ein Hauptgen, indem es ein geschlechtsspezifisches männliches Programm aktiviert. In diesen Krösen arbeitet das Hauptgen, indem es das weibliche Programm ausschaltet. Es fungiert als Bremse für den Östrogenpfad und stellt sicher, dass sich das Tier als Männchen entwickelt. Dieser Mechanismus stellt eine neuartige Strategie der Geschlechtsbestimmung bei Wirbeltieren durch die Zweckentfremdung eines duplizierten nuklearen Rezeptors dar – ein Weg, der in dieser spezifischen Form bisher nicht beobachtet wurde. Die Ergebnisse bieten zudem einen klaren genetischen Marker, mit dem man das Geschlecht dieser Krösen in jedem Lebensstadium identifizieren kann, was für Naturschutzbemühungen und die Untersuchung der Interaktion dieser Arten in der Wildnis entscheidend ist.

Die Fähigkeit, das Geschlecht dieser Krösen genetisch zu bestimmen, öffnet neue Türen für das Verständnis der Artbildung. Die Bombina-Krösen sind ein klassisches Beispiel für Speziation, bei der zwei verschiedene Arten nebeneinander leben und sich gelegentlich vermischen. Durch die Verfolgung des Y-gebundenen Gens können Wissenschaftler nun untersuchen, wie Geschlechtschromosomen den Prozess der Artbildung beeinflussen und ob sie eine besondere Rolle dabei spielen, die Arten getrennt zu halten. Die Entdeckung von err1Y transformiert unser Verständnis der Amphibienbiologie und zeigt, dass die Natur selbst in den komplexesten und ältesten Genomen einfache und elegante Lösungen für die grundlegende Frage findet, wie man männlich oder weiblich wird.