Suppressing estrogen signaling by a Y-linked nuclear receptor determines sex in Bombina toads
이 연구는 Y-연관 유전자인 *err1Y*가 *Bombina* 두꺼비에서 새로운 기능을 갖게 된 비정형 핵 수용체를 통해 에스트로겐 신호 전달을 길항함으로써 수컷 분화를 유도하는 핵심 성 결정 인자임을 밝혀냈다.
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척추가 있는 모든 생명체는 자신이 수컷이 될지 암컷이 될지를 결정하는 방법이 필요합니다. 인간과 많은 다른 동물들의 경우, 이 결정은 유전적 스위치 역할을 하는 한 쌍의 염색체에 기록되어 있습니다. 하지만 광대하고 고대의 세계인 양서류에서 이 스위치는 미스터리로 남아 있었습니다. 1세기 넘게 과학자들은 개구리와 두꺼비에게 성염색체가 있다는 사실은 알고 있었지만, 스위치를 뒤집는 특정 유전자를 찾아내지 못했습니다. 이는 부분적으로 양서류의 게놈이 거대하고 복잡하며, 그들의 염색체가 현미경 아래에서 종종 동일하게 보이기 때문에 성을 결정하는 아주 작은 유전적 차이를 포착하는 것이 거의 불가능했기 때문입니다. 이 마스터 스위치를 알지 못하면, 우리는 이 동물들이 어떻게 발달하는지 또는 어떻게 새로운 종으로 진화하는지를 완전히 이해할 수 없습니다.
연구팀은 마침내 유럽과 아시아의 두꺼비류인 Bombina 속의 이 코드를 풀어냈습니다. 두꺼비의 전체 유전 코드를 고품질의 지도로 구축함으로써, 연구진은 수컷의 Y 염색체에 있는 특정 유전자가 마스터 스위치 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 이 유전자는 동물을 암컷으로 만들 수 있는 화학적 신호를 억제함으로써 작동합니다. 이 발견은 자연이 성을 결정하는 새로운 방식을 보여주는데, 이는 남성적인 경로를 활성화하기보다 여성적인 경로를 차단하는 데 의존합니다. 이 발견은 양서류 생물학의 오랜 수수께집을 해결했을 뿐만 아니라, 이 두꺼비들이 어떻게 서로 다른 종으로 분화하는지를 연구하기 위한 강력한 도구를 제공합니다.
연구진은 불꽃배두꺼비와 그 근연종들에 집중했는데, 이들은 서로 다른 서식지에 살며 교잡이 일어나는 좁은 구역을 형성하는 것으로 유명합니다. 성 결정 유전자를 찾기 위해 연구팀은 먼저 불꽃배두꺼비의 상세한 참조 게놈을 제작했는데, 이는 두꺼비의 DNA 크기를 고려할 때 엄청난 작업이었습니다. 그런 다음 연구진은 큰 가계도 내의 수컷과 암컷 두꺼비의 DNA를 비교하여 수컷에게만 나타나는 유전적 표지를 찾았습니다. 그들은 수컷에게는 존재하지만 암컷에게는 없는 2번 염색체의 작은 영역을 발견했습니다. 이 영역에는 err1Y라고 불리는 유전자가 포함되어 있었는데, 이는 양쪽 성별 모두에게서 발견되는 다른 염색체의 유전자를 복제한 것입니다.
일반적인 염색체에서 발견되는 이 유전자의 원래 버전은 에너지와 대사를 조절하는 데 관여합니다. 그러나 새로운 복사본인 err1Y는 크게 변형되었습니다. 이 유전자는 Y 염색체에 위치하여 아버지로부터 아들에게만 전달됩니다. 연구진은 이 새로운 유전자가 어린 수컷 두꺼비가 성별 분화를 시작하는 시점에 바로 생식선(gonad)에서 특이적으로 활성화된다는 것을 발견했습니다. 암컷의 경우 이 유전자는 완전히 결여되어 있습니다. 이러한 패턴은 err1Y가 생식선을 정소(testis)로 발달시키도록 명령하는 마스터 스위치임을 강력하게 시사합니다.
이 유전자가 어떻게 작동하는지 이해하기 위해 연구팀은 그 구조와 기능을 면밀히 조사했습니다. 그들은 err1Y 유전자가 짧아진 형태의 단백질을 생성한다는 것을 발견했습니다. DNA에 결합하여 유전자를 켤 수 있는 원래의 단백질과 달리, 이 짧아진 버전은 DNA에 부착하는 데 필요한 부분을 결여하고 있습니다. 대신, 이것은 차단제 역할을 합니다. 체내에는 난소의 발달을 촉진하는 에스트로겐에 의해 구동되는 자연스러운 경로가 있습니다. 이 짧아진 err1Y 단백질은 정상적으로 에스트로겐 신호를 수행하는 수용체에 결합하여, 그 메커니즘을 효과적으로 마비시킵니다. 에스트로겐 신호를 차단함으로써, 이 유전자는 생식선이 암컷이 되는 것을 방지하고, 생식선이 기본값인 수컷으로 발달하도록 허용합니다.
연구진은 일련의 실험을 통해 이 메커니즘을 확인했습니다. 연구진은 짧아진 단백질을 세포에 도입했을 때, 그것이 에스트로겐 경로의 작동을 성공적으로 멈춘다는 것을 보여주었습니다. 또한 연구팀은 다양한 Bombina 두꺼비 종에 걸쳐 이 유전자를 지도화했습니다. 그들은 err1Y 유전자가 불꽃배두꺼비와 노란배두꺼비를 포함한 24개의 염색체를 가진 모든 종에서 존재하며 기능한다는 것을 발견했습니다. 그러나 28개의 염색체를 가진 종에서는 이 유전자가 고장 나 더 이상 성 스위치로서 기능하지 않습니다. 이는 24-염색체 두꺼비들이 이 유전자가 성 결정을 위해 처음으로 채택된 공통 조상을 공유하며, 이후로 계속 전해 내려왔음을 나타냅니다.
이 발견은 변온 동물(poikilothermic)의 성 결정에 있어 새로운 경로를 밝혀냈다는 점에서 중요합니다. 많은 동물에서 마스터 유전자는 수컷 특유의 프로그램을 켜는 방식으로 작동합니다. 이 두꺼비들의 경우, 마스터 유전자는 여성 프로그램을 끄는 방식으로 작동합니다. 그것은 에스트로겐 경로에 브레이크를 걸어, 동물이 수컷으로 발달하도록 보장합니다. 이 메커니즘은 중복된 핵 수용체(nuclear receptor)를 재활용하여 성 결정을 이루는, 이전에는 이와 같은 구체적인 형태로 본 적 없는 새로운 전략을 보여줍니다. 또한 이 결과는 이 두꺼비들의 성별을 어떤 생애 단계에서도 식별할 수 있는 명확한 유전적 표지를 제공하며, 이는 보전 노력과 야생에서의 종 간 상호작용을 연구하는 데 매우 중요합니다.
이 두꺼비들의 성별을 유전적으로 식별할 수 있는 능력은 종 형성을 이해하는 새로운 문을 열어줍니다. Bombina 두꺼비들은 두 개의 뚜렷한 종이 나란히 살면서 가끔씩 섞이는 종 분화(speciation)의 전형적인 사례입니다. Y-연관 유전자를 추적함으로써, 과학자들은 이제 성염색체가 종 분화 과정에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 종을 분리된 상태로 유지하는 데 특별한 역할을 하는지를 연구할 수 있습니다. err1Y의 발견은 양서류 생물학에 대한 우리의 이해를 변화시키며, 가장 복잡하고 오래된 게놈 속에서도 자연이 어떻게 수컷 혹은 암컷이 되는가라는 근본적인 질문에 대해 단순하고 우아한 해답을 찾아낼 수 있는지를 보여줍니다.
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