Suppressing estrogen signaling by a Y-linked nuclear receptor determines sex in Bombina toads

Chaque créature vivante dotée d'une colonne vertébrale a besoin d'un moyen de décider si elle deviendra mâle ou femelle. Chez l'humain et de nombreux autres animaux, cette décision est inscrite dans une paire de chromosomes qui agissent comme un interrupteur génétique. Mais dans le monde vaste et ancien des amphibiens, cet interrupteur est resté un mystère. Depuis plus d'un siècle, les scientifiques savent que les grenouilles et les crapauds possèdent des chromosomes sexuels, mais ils ont été incapables de trouver le gène spécifique qui actionne l'interrupteur. C'est en partie parce que les génomes des amphibiens sont énormes et désordonnés, et leurs chromosomes se ressemblent souvent de manière identique sous un microscope, ce qui rend presque impossible la détection de la minuscule différence génétique qui détermine le sexe. Sans connaître l'interrupteur principal, nous ne pouvons pas pleinement comprendre comment ces animaux se développent ni comment de nouvelles espèces évoluent.

Une équipe de chercheurs a enfin déchiffré ce code pour un groupe de crapauds d'Europe et d'Asie connus sous le nom de Bombina. En construisant des cartes de haute qualité du code génétique complet des crapauds, ils ont découvert qu'un gène spécifique sur le chromosome Y du mâle agit comme l'interrupteur principal. Ce gène fonctionne en neutralisant un signal chimique qui, autrement, transformerait l'animal en femelle. La découverte révèle une nouvelle façon dont la nature détermine le sexe, une méthode qui repose sur le blocage d'une voie hormonale plutôt que sur l'activation d'une voie mâle. Cette découverte non seulement résout une énigme de longue date de la biologie des amphibiens, mais fournit également un outil puissant pour étudier comment ces crapauds se divisent en différentes espèces.

Les chercheurs se sont concentrés sur le crapaud bomb parti de ses proches parents, qui sont célèbres pour vivre dans des habitats distincts et former des zones étroites où ils s'hybrident. Pour trouver le gène déterminant le sexe, l'équipe a d'abord créé un génome de référence détaillé du crapaud bomb parti, une tâche massive compte tenu de la taille de son ADN. Ils ont ensuite comparé l'ADN de crapauds mâles et femelles à partir d'un grand arbre généalogique, cherchant tout marqueur génétique qui n'apparaissait que chez les mâles. Ils ont trouvé une petite région sur le chromosome deux qui est présente chez les mâles mais absente chez les femelles. Cette région contenait un gène appelé err1Y, qui est une copie d'un gène présent sur un autre chromosome chez les deux sexes.

La version originale de ce gène, trouvée sur un chromosome ordinaire, est impliquée dans la régulation de l'énergie et du métabolisme. Cependant, la nouvelle copie, err1Y, a considérablement changé. Elle est située sur le chromosome Y, ce qui signifie qu'elle est transmise uniquement de père en fils. Les chercheurs ont découvert que ce nouveau gène est actif spécifiquement dans les testicules en développement des jeunes crapauds mâles, juste au moment où ils commencent à se différencier. Chez les femelles, ce gène est totalement absent. Ce profil suggère fortement que err1Y est l'interrupteur principal qui indique à la gonade en développement de devenir un testicule.

Pour comprendre comment ce gène fonctionne, l'équipe a examiné de près sa structure et sa fonction. Ils ont découvert que le gène err1Y produit une version raccourcie d'une protéine. Contrairement à la protéine originale, qui peut se lier à l'ADN et activer des gènes, cette version raccourcie ne possède pas la partie nécessaire pour se fixer à l'ADN. Au lieu de cela, elle agit comme un bloqueur. Dans le corps, il existe une voie naturelle pilotée par l'œstrogène qui encourage le développement des ovaires. La protéine err1Y raccourcie se lie aux récepteurs qui portent normalement le signal de l'œstrogène, bloquant ainsi efficacement le mécanisme. En bloquant le signal de l'œstrogène, le gène empêche la gonade de devenir femelle, permettant ainsi de devenir par défaut un mâle.

Les chercheurs ont confirmé ce mécanisme par une série d'expériences. Ils ont montré que lorsqu'ils introduisaient la protéine raccourcie dans des cellules, elle arrêtait avec succès le fonctionnement de la voie de l'œstrogène. Ils ont également cartographié le gène à travers différentes espèces de crapauds Bombina. Ils ont constaté que le gène err1Y est présent et fonctionnel dans toutes les espèces possédant 24 chromosomes, y compris le crapaud bomb parti et le crapaud à ventre jaune. Cependant, dans les espèces possédant 28 chromosomes, le gène est brisé et ne fonctionne plus comme interrupteur sexuel. Cela indique que les crapauds à 24 chromosomes partagent un ancêtre commun où ce gène a été recruté pour la première fois afin de déterminer le sexe, et qu'il a été transmis depuis lors.

Cette découverte est significative car elle révèle une nouvelle voie de détermination du sexe chez les vertébrés poïkilothermes (à sang froid). Chez de nombreux animaux, un gène maître fonctionne en activant un programme spécifique au mâle. Chez ces crapauds, le gène maître fonctionne en éteignant le programme femelle. Il agit comme un frein sur la voie de l'œstrogène, garantissant que l'animal se développe en tant que mâle. Ce mécanisme représente une stratégie inédite de détermination du sexe chez les vertébrés par le détournement d'un récepteur nucléaire dupliqué, une voie qui n'avait pas été observée sous cette forme précise auparavant. Les résultats fournissent également un marqueur génétique clair qui peut être utilisé pour identifier le sexe de ces crapauds à n'importe quel stade de la vie, ce qui est crucial pour les efforts de conservation et pour l'étude de leurs interactions dans la nature.

La capacité d'identifier le sexe de ces crapauds génétiquement ouvre de nouvelles portes pour la compréhension de la formation des espèces. Les crapauds Bombina sont un exemple classique de spéciation, où deux espèces distinctes vivent côte à côte et se mélangent occasionnellement. En suivant le gène lié au chromosome Y, les scientifiques peuvent désormais étudier comment les chromosomes sexuels influencent le processus de spéciation et si ceux-ci jouent un rôle particulier dans le maintien de la séparation des espèces. La découverte de err1Y transforme notre compréhension de la biologie des amphibiens, montrant que même dans les génomes les plus complexes et les plus anciens, la nature peut trouver des solutions simples et élégantes à la question fondamentale de savoir comment devenir mâle ou femelle.