How many crystal structures do you need to trust your docking results?
يكشف تحليل 403 من البنى البلورية للبروتياز الرئيسي لفيروس SARS-CoV-2 من مشروع (COVID Moonshot) أن دقة التنبؤ بوضعية البنية المستندة إلى الهيكل تصل إلى مرحلة الثبات بعد جمع حوالي خمسة هياكل لكل هيكل عام، مما يقدم إرشادات عملية لتحسين تخصيص الموارد في حملات اكتشاف الأدوية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
في عالم اكتشاف الأدوية عالي المخاطر، يعتمد العلماء غالبًا على استراتيجية تسمى "اكتشاف الأدوية القائم على البنية". تخيل أنك تحاول تصميم مفتاح يناسب تمامًا قفلًا معقدًا ثلاثي الأبعاد؛ في هذه الحالة، يكون القفل عبلاً بروتينيًا داخل جسم الإنسان يسبب المرض، والمفتاح هو جزيء دواء جديد. ولجعل المفتاح يتناسب، يحتاج الباحثون إلى معرفة شكل القفل بدقة وكيف استقرت المفاتيح السابقة بداخله. لعقود من الزمن، كانت الطريقة الأكثر موثوقية لرؤية هذا الشكل هي تجميد البروتين مع دواء ملتصق به ثم التقاط صورة له باستخدام الأشعة السينية، وهي عملية تُنتج بنية بلورية. تعمل هذه الصور كرسومات توضيحية (مخططات)، حيث تُظهر للعلماء بالضبط أين يرتبط الدواء، حتى يتمكنوا من تعديل تصميم الأدوية المستقبلية لجعلها أقوى وأكثر دقة. ومع ذلك، فإن التقاط هذه الصور مكلف وبطيء وصعب؛ فهي تتطلب تنمية بلورات مثالية وإرسالها إلى آلات ضخمة، مما يعني أن العلماء غالبًا ما يواجهون خيارًا صعبًا: كم عدد هذه الصور المكلفة التي يحتاجون بالفعل لالتقاطها قبل أن تتوفر لديهم معلومات كافية للمضي قدمًا؟
لقد وضع فريق من الباحثين هدفًا للإجابة على هذا السؤال من خلال النظر إلى الوراء في واحدة من أكبر جهود اكتشاف الأدوية وأكثرها انفتاحًا في التاريخ: "مشروع كوفيد مون شوت" (COVID Moonshot). هدف هذا المشروع العالمي إلى إيجاد علاج للفيروس الذي يسبب كوفيد-19 من خلال اختبار آلاف التصاميم الكيميائية المختلفة ضد البروتياز الرئيسي للفيروس، وهو إنزيم حيوي يحتاجه الفيروس للبقاء على قيد الحياة. وعلى مدار الحملة، أنتج الفريق مجموعة غير مسبوقة من 403 بنية بلورية، تظهر كل منها جزيء دواء مختلفًا مرتبطًا بالإنزيم. وفرت هذه المجموعة الضخمة من البيانات فرصة فريدة لاختبار افتراض شائع في هذا المجال؛ فقد كان العديد من العلماء يعتقدون أنه كلما جمعوا المزيد من البنى البلورية، أصبحت نماذجهم الحاسوبية أفضل في التنبؤ بكيفية ملاءمة الأدوية الجديدة وغير المرئية. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت هناك نقطة يتوقف عندها جمع المزيد من الصور عن تقديم فائدة، وهي لحظة تناقص العوائد حيث تفوق تكلفة التقاط صورة أخرى الفائدة المرجوة من المعلومات الجديدة المقدمة.
وللتحقيق في ذلك، استخدم الباحثون طريقة تسمى "الإرساء المتقاطع" (cross-docking). فبدلاً من مجرد النظر في الصور التي لديهم بالفعل، استخدموا حواسيبهم لمحاكاة وضع كل جزيء دواء من المجموعة في موقع الارتباط لكل بنية بلورية أخرى لديهم. ثم تحققوا مما إذا كان بإمكان الكمبيوتر التنبؤ بموقع الدواء بناءً على البنى المرجعية المتاحة. وقاسوا النجاح من خلال التحقق مما إذا كان تخمين الكمبيوتر يقع ضمن مسافة ضئيلة من الموقع الفعلي المرصود تجريبيًا. ومن خلال تشغيل هذه المحاكاة بأعداد مختلفة من البنى المرجعية، تمكنوا من مراقبة كيفية تحسن الدقة مع إضافة المزيد من البيانات. كما قارنوا بين نهجين مختلفين: أحدهما يستخدم فقط شكل البروتين لتخمين الملاءمة، والآخر يستخدم أشكال الأدوية السابقة كدليل لمساعدة الكمبيوتر على محاذاة الجزيئات الجديدة.
كشفت النتائج عن نمط واضح يتحدى فكرة أن "الأكثر هو الأفضل دائمًا". وجد الباحثون أن دقة التنبؤات تعتمد بشكل كبير على مدى تشابه الدواء الجديد مع الأدوية الموجودة في قاعدة البيانات. فعندما يشبه الجزيء الجديد أحد الأدوية السابقة كثيرًا، يمكن للكمبيوتر التنبؤ بموقعه بدقة عالية باستخدام عدد قليل فقط من البنى المرجعية. ومع ذلك، كانت النتيجة الأكثر إثارة للدهشة تتعلق بتنوع البنى وليس بالعدد الإجمالي؛ فقد اكتشف الفريق أنه بمجرد امتلاك حوالي خمس بنى بلورية لإطار كيميائي محدد (أو هيكل)، فإن إضافة المزيد من البنى من النوع نفسه لا تقدم أي فائدة إضافية تقريبًا. فقد استقرت معدلات النجاح في التنبؤ بموقع الدواء، ووصلت إلى مستوى يكاد يكون من المستحيل تحسينه بمجرد جمع المزيد من نفس النوع من الجزيئات.
في الواقع، أظهرت الدراسة أن تنوع الهياكل الكيميائية كان أكثر أهمية من الحجم الهائل للبيانات. فبالنسبة لسلسلة الأدوية الأكثر نجاحًا في الحملة، كان امتلاك خمس بنى بلورية فقط من نفس الشكل الأساسي كافيًا لتحقيق معدل نجاح يتجاوز 95 بالمائة. ولم تؤدِ إضافة عشرات البنى الأخرى من ذلك الشكل نفسه إلى رفع هذا الرقم بشكل ملحوظ. وعلى العكس من ذلك، عندما حاول الباحثون التنبؤ بموقع دواء ذي شكل كيميائي جديد تمامًا، انخفضت الدقة ما لم يكن لديهم بنية مرجعية تطابق ذلك الشكل الجديد. وهذا يشير إلى أن الاستخدام الأمثل للموارد ليس الاستمرار في التقاط صور لنسخ مختلفة قليلاً من نفس الدواء، بل التقاط صور لأشكال كيميائية جديدة تمامًا بمجرد اكتشافها.
كما فحص الباحثون ما إذا كانت جودة البنى البلورية مهمة. لقد نظروا في عوامل مثل مدى حدة الصور ومدى اهتزاز الذرات في النموذج. ووجدوا أنه حتى مع الصور ذات الجودة المنخفضة، لا تزال النماذج الحاسوبية قادرة على التنبؤ بمواقع الأدوية بدقة، طالما كانت الأشكال الكيميائية متشابهة بما يكفي. ويشير هذا إلى أن العائق في العملية ليس جودة صور الأشعة السينية، بل قدرة الكمبيوتر على إنشاء الموضع الصحيح للدواء. وحتى عندما تم تزويد الكمبيوتر بطريقة مثالية لتقييم أفضل تخمين، لم يستطع تحسين معدل النجاح كثيرًا عما حققه باستخدام طريقة التقييم القياسية. وهذا يشير إلى أن التحدي الرئيسي يكمس في عملية إنشاء الموضع الأولي للدواء، وليس في اختيار الخيار الصحيح من قائمة الاحتمالات.
تقدم هذه النتائج دليلًا عمليًا لحملات اكتشاف الأدوية المستقبلية. فبدلاً من قضاء الوقت والمال في جمع مئات البنى البلورية لسلسلة كيميائية واحدة، يمكن للعلماء الآن استهداف مجموعة أصغر وأكثر استراتيجية. فمن خلال التركيز على جمع البنى لعدد قليل من الأطر الكيميائية المختلفة، ربًا خمس إلى عشر بنى لكل إطار، يمكنهم تحقيق مستوى من القدرة التنبؤية يقارب ما لو جمعوا المئات. يسم_ح هذا النهج للباحثين بالتحرك بشكل أسرع وأكثر كفاءة، وتوجيه مواردهم نحو استكشاف مناطق كيميائية جديدة بدلاً من إعادة فحص الأراضي القديمة. وتؤكد الدراسة حدسًا طالما ساد لدى الكيميائيين الطبيين: وهو أن امتلاك مجموعة متنوعة من النقاط المرجعية أقوى من امتلاك مجموعة عميقة من النقرات المتشابهة. ومن خلال فهم النقطة التي تتناقص عندها العوائد، يمكن للمجتمع العلمي اتخاذ قرارات أذكى بشأن كيفية تخصيص الوقت والمال اللازمين لجلب أدوية جديدة إلى العالم.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.