How many crystal structures do you need to trust your docking results?
El análisis de 403 estructuras cristalinas de la proteasa principal del SARS-CoV-2 del proyecto COVID Moonshot revela que la precisión de la predicción de poses basada en la estructura se estanca tras la recolección de aproximadamente cinco estructuras por andamio genérico, ofreciendo una pauta práctica para optimizar la asignación de recursos en campañas de descubrimiento de fármacos.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
En el mundo de alto riesgo del descubrimiento de nuevos medicamentos, los científicos suelen confiar en una estrategia llamada descubrimiento de fármacos basado en la estructura. Imagine que intenta diseñar una llave que encaje perfectamente en una cerradura tridimensional compleja. En este caso, la cerradura es una proteína dentro del cuerpo humano que causa una enfermedad, y la llave es una nueva molécula de fármaco. Para que la llave encaje, los investigadores necesitan saber exactamente qué forma tiene la cerradura y cómo se han asentado en ella las llaves anteriores. Durante décadas, la forma más fiable de ver esta forma ha sido congelar la proteína con un fármaco unido y tomarle una foto utilizando rayos X, un proceso que crea una estructura cristalina. Estas imágenes actúan como planos, mostrando a los científicos exactamente dónde se une el fármaco para que puedan retocar el diseño de futuros fármacos para hacerlos más fuertes y precisos. Sin embargo, tomar estas fotos es caro, lento y difícil. Requiere cultivar cristales perfectos y enviarlos a máquinas masivas, lo que significa que los científicos a menudo se enfrentan a una elección difícil: ¿cuántas de estas costosas fotos necesitan realmente tomar antes de tener suficiente información para seguir adelante?
Un equipo de investigadores se propuso responder a esta pregunta analizando uno de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos más grandes y abiertos de la historia: el COVID Moonshot. Este proyecto global tenía como objetivo encontrar un tratamiento para el virus que causa el COVID-19 mediante la prueba de miles de diseños químicos diferentes contra la principal proteasa del virus, una enzima crítica que el virus necesita para sobrevivir. A lo largo de la campaña, el equipo generó una colección sin precedentes de 403 estructuras cristalinas, cada una de las cuales muestra una molécula de fármaco ligeramente diferente unida a la enzima. Este enorme conjunto de datos proporcionó una oportunidad única para poner a prueba una suposición común en el campo. Muchos científicos creían que cuanto más coleccionaran estructuras cristalinas, mejores serían sus modelos informáticos para predecir cómo encajarían nuevos fármacos no vistos. Los investigadores querían ver si había un punto en el que la recopilación de más imágenes dejaba de ayudar, un momento de rendimientos decrecientes donde el coste de tomar otra foto superaba el beneficio de la nueva información proporcionada.
Para investigar esto, los investigadores utilizaron un método llamado acoplamiento cruzado (cross-docking). En lugar de limitarse a observar las fotos que ya tenían, utilizaron sus ordenadores para simular la colocación de cada una de las moléculas de fármacos de la colección en el sitio de unión de cada una de las otras estructuras cristalinas que poseían. Luego comprobaron si el ordenador podía predecir correctamente la posición del fármaco basándose en las estructuras de referencia disponibles. Midieron el éxito observando si la suposición del ordenador estaba dentro de una distancia mínima de la posición real observada experimentalmente. Al ejecutar estas simulaciones con diferentes números de estructuras de referencia, pudieron observar cómo mejoraba la precisión a medida que se añadían más datos. También compararon dos enfoques diferentes: uno que utilizaba únicamente la forma de la proteína para adivinar el ajuste, y otro que utilizaba las formas de los fármacos anteriores como guía para ayudar al ordenador a alinear las nuevas moléculas.
Los resultados revelaron un patrón claro que desafía la idea de que "más siempre es mejor". Los investigadores descubrieron que la precisión de las predicciones dependía en gran medida de la similitud del nuevo fármaco con los fármacos que ya estaban en la base de datos. Cuando la nueva molécula se parecía mucho a una anterior, el ordenador podía predecir su posición con alta precisión utilizando solo unas pocas estructuras de referencia. Sin embargo, el hallazgo más sorprendente tuvo que ver con la variedad de las estructuras en lugar del número total. El equipo descubrió que una vez que tenían alrededor de cinco estructuras cristalinas para un marco químico específico, o andamio (scaffold), añadir más estructuras de ese mismo tipo proporcionaba casi ningún beneficio adicional. La tasa de éxito de la predicción de la posición del fármaco se estancó, alcanzando un nivel en el que era casi imposible mejorar simplemente recopilando más moléculas de ese mismo tipo.
De hecho, el estudio demostró que la diversidad de las estructuras químicas era mucho más importante que el volumen bruto de datos. Para la serie de fármacos más exitosa de la campaña, tener solo cinco estructuras cristalinas de la misma forma básica fue suficiente para lograr una tasa de éxito de más del 95 por ciento. Añadir docenas de estructuras más de esa misma forma no aumentó significamente este número. Por el contrario, cuando los investigadores intentaron predecir la posición de un fármaco con una forma química completamente nueva, la precisión disminuyó a menos que tuvieran una estructura de referencia que coincidiera con esa nueva forma. Esto sugiere que el uso más valioso de los recursos no es seguir tomando fotos de versiones ligeramente diferentes del mismo fármaco, sino tomar fotos de formas químicas enteramente nuevas tan pronto como se descubren.
Los investigadores también examinaron si la calidad de las estructuras cristalinas importaba. Analizaron factores como la nitidez de las imágenes y cuánto parecían oscilar los átomos en el modelo. Descubrieron que incluso con imágenes de menor calidad, los modelos informáticos podían predecir las posiciones de los fármacos con precisión, siempre que las formas químicas fueran lo suficientemente similares. Esto indica que el cuello de botella en el proceso no es la calidad de las fotos de rayos X, sino la capacidad del ordenador para generar la posición inicial correcta del fármaco. Incluso cuando se le daba al ordenador una forma perfecta de calificar la mejor suposición, no podía mejorar mucho la tasa de éxito más allá de lo que lograba con un método de calificación estándar. Esto sugiere que el principal desafío reside en la generación inicial de la posición del fármaco, no en elegir la correcta de entre una lista de posibilidades.
Estos hallazgos ofrecen una guía práctica para futuras campañas de descubrimiento de fármacos. En lugar de gastar tiempo y dinero recopilando cientos de estructuras cristalinas para una sola serie química, los científicos pueden ahora aspirar a un conjunto más pequeño y estratégico. Al centrarse en la recopilación de estructuras para unos pocos marcos químicos diferentes, quizás de cinco a diez estructuras por marco, pueden lograr casi el mismo nivel de potencia predictiva que si hubieran recopilado cientos. Este enfoque permite a los investigadores avanzar de forma más rápida y eficiente, dirigiendo sus recursos hacia la exploración de nuevos territorios químicos en lugar de reexaminar terreno ya conocido. El estudio confirma una intuición de larga data entre los químicos medicinales: tener un conjunto diverso de puntos de referencia es más poderoso que tener un conjunto profundo de puntos similares. Al comprender dónde decrecen los rendimientos, la comunidad científica puede tomar decisiones más inteligentes sobre cómo asignar el tiempo y el dinero necesarios para traer nuevos medicamentos al mundo.
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