How many crystal structures do you need to trust your docking results?
De analyse van 403 kristalstructuren van het SARS-CoV-2-hoofdenzym uit het COVID Moonshot-project onthult dat de nauwkeurigheid van op structuur gebaseerde posevoorspelling een plateau bereikt na het verzamelen van ongeveer vijf structuren per generiek scaffold, wat een praktische richtlijn biedt voor het optimaliseren van de toewijzing van middelen in drug discovery-campagnes.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
In de hooggespannen wereld van het ontdekken van nieuwe medicijnen vertrouwen wetenschappers vaak op een strategie die structurele geneesmiddelenontwikkeling wordt genoemd. Stel je voor dat je probeert een sleutel te ontwerpen die perfect past in een complex, driedimensionaal slot. In dit geval is het slot een eiwit in het menselijk lichaam dat een ziekte veroorzaakt, en de sleutel is een nieuw medicijnmolecuul. Om de sleutel te laten passen, moeten onderzoekers precies weten hoe het slot is gevormd en hoe eerdere sleutels erin hebben gezeten. Decennialang was de meest betrouwbare manier om deze vorm te zien door het eiwit met een medicijn eraan te bevriezen en er een foto van te maken met röntgenstraling, een proces dat een kristalstructuur creëert. Deze afbeeldingen fungeren als blauwdrukken, die wetenschappers precies laten zien waar het medicijn bindt, zodat ze het ontwerp van toekomstige medicijnen kunnen verfijnen om ze sterker en nauwkeuriger te maken. Het maken van deze foto's is echter duur, traag en moeilijk. Het vereist het kweken van perfecte kristallen en het verzenden ervan naar enorme machines, wat betekent dat wetenschappers vaak voor een moeilijke keuze staan: hoeveel van deze dure foto's moeten ze daadwerkelijk maken voordat ze genoeg informatie hebben om verder te gaan?
Een team van onderzoekers begon aan de vraag te komen door terug te kijken naar een van de grootste en meest open geneesmiddelenontwikkelingsprojecten uit de geschiedenis: de COVID Moonshot. Dit wereldwijde project had als doel een behandeling te vinden voor het virus dat COVID-19 veroorzaakt, door duizenden verschillende chemische ontwerpen te testen tegen de belangrijkste protease van het virus, een cruciaal enzym dat het virus nodig heeft om te overleven. Gedurende de campagne genereerde het team een ongekende collectie van 403 kristalstructuren, die elk een iets ander medicijnmolecuul tonen dat gebonden is aan het enzym. Deze enorme dataset bood een unieke gelegenheid om een veelvoorkomende aanname in het vakgebied te testen. Veel wetenschappers geloofden dat hoe meer kristalstructuren ze verzamelden, hoe beter hun computermodellen zouden worden in het voorspellen hoe nieuwe, onbekende medicijnen zouden passen. De onderzoekers wilden zien of er een punt was waarop het verzamelen van meer foto's niet meer hielp, een moment van verminderde meeropbrengst waarbij de kosten van het maken van een extra foto opwogen tegen het voordeel van de nieuwe informatie die het bood.
Om dit te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers een methode genaamd cross-docking. In plaats van alleen naar de foto's te kijken die ze al hadden, gebruikten ze hun computers om te simuleren hoe elk afzonderlijk medicijnmolecuul uit de collectie in de bindingsplaats van elke andere kristalstructuur uit hun collectie zou passen. Vervolgens controleerden ze of de computer de positie van het medicijn correct kon voorspellen op basis van de beschikbare referentiestructuren. Ze maten het succes door te kijken of de gok van de computer binnen een minuscule afstand lag van de werkelijke, experimenteel waargenomen positie. Door deze simulaties uit te voeren met verschillende aantallen referentiestructuren, konden ze observeren hoe de nauwkeurigheid verbeterde naarmate er meer gegevens werden toegevoegd. Ze vergeleken ook twee verschillende benaderingen: één die alleen de vorm van het eiwit gebruikte om de pas te voorspellen, en een andere die de vormen van eerdere medicijnen als gids gebruikte om de computer te helpen de nieuwe moleculen uit te lijnen.
De resultaten toonden een duidelijk patroon dat de gedachte dat "meer altijd beter is" uitdaagt. De onderzoekers ontdekten dat de nauwkeurigheid van de voorspellingen sterk afhing van hoe vergelijkbaar het nieuwe medicijn was met de medicijnen die al in de database zaten. Wanneer het nieuwe molecuul erg veel leek op een eerder molecuul, kon de computer de positie ervan met hoge nauwkeurigheid voorspellen met slechts een paar referentiestructuren. De meest verrassende bevinding ging echter over de variëteit van de structuren in plaats van het totale aantal. Het team ontdekte dat zodra ze ongeveer vijf kristalstructuren voor een specifiek chemisch raamwerk, of scaffold, hadden, het toevoegen van meer structuren van datzelfde type bijna geen extra voordeel meer bood. Het succespercentage van het voorspellen van de positie van het medicijn vlakte af, waarbij een niveau werd bereikt waarop het bijna onmogelijk was om de nauwkeurigheid verder te verbeteren door simpelweg meer van hetzelfde soort molecuul te verzamelen.
Sterker nog, de studie toonde aan dat de diversiteit van de chemische structuren veel belangrijker was dan de loutere hoeveelheid gegevens. Voor de meest succesvolle reeks medicijnen in de campagne was het hebben van slechts vijf kristalstructuren van dezelfde basisvorm voldoende om een succespercentage van meer dan 95 procent te bereiken. Het toevoegen van tientallen meer structuren van diezelfde vorm verhoogde dit aantal niet significant. Daarentegen, wanneer de onderzoekers de positie van een medicijn met een volledig nieuwe chemische vorm probeerden te voorspellen, daalde de nauwkeurigheid, tenzij ze een referentiestructuur hadden die overeenkwam met die nieuwe vorm. Dit suggereert dat de meest waardevolle besteding van middelen niet is om steeds weer foto's te maken van licht variërende versies van hetzelfde medicijn, maar om foto's te maken van geheel nieuwe chemische vormen zodra deze worden ontdekt.
De onderzoekers onderzochten ook of de kwaliteit van de kristalstructuren uitmaakte. Ze keken naar factoren zoals hoe scherp de beelden waren en hoeveel de atomen leken te trillen in het model. Ze ontdekten dat de computermodellen de posities van de medicijnen nog steeds nauwkeurig konden voorspellen, zelfs met kwalitatief minder goede beelden, mits de chemische vormen vergelijkbaar genoeg waren. Dit geeft aan dat de flessenhals in het proces niet de kwaliteit van de röntgenfoto's is, maar het vermogen van de computer om de juiste beginpositie van het medicijn te genereren. Zelfs toen de computer een perfecte manier kreeg om de beste gok te beoordelen, kon het het succespercentage niet veel verbeteren boven wat het bereikte met een standaard scoremethode. Dit suggereert dat de belangrijkste uitdaging ligt in de initiële generatie van de positie van het medicijn, en niet in het kiezen van de juiste uit een lijst met mogelijkheden.
Deze bevindingen bieden een praktische gids voor toekomstige campagnes voor geneesmiddelenontwikkeling. In plaats van tijd en geld te besteden aan het verzamelen van honderden kristalstructuren voor een enkele chemische reeks, kunnen wetenschappers nu streven naar een kleinere, meer strategische set. Door zich te concentreren op het verzamelen van structuren voor een paar verschillende chemische raamwerken, bijvoorbeeld vijf tot tien structuren per raamwerk, kunnen ze bijna hetzelfde niveau van voorspellende kracht bereiken als wanneer ze honderden hadden verzameld. Deze aanpak stelt onderzoekers in staat om sneller en efficiënter te werken, door hun middelen te richten op het verkennen van nieuw chemisch gebied in plaats van het herhaaldelijk onderzoeken van oud terrein. De studie bevestigt een lang gevestigde intuïtie onder medicinale chemici: het hebben van een diverse set referentiepunten is krachtiger dan het hebben van een diepe set vergelijkbare punten. Door te begrijpen waar de meeropbrengst afneemt, kan de wetenschappelijke gemeenschap slimmere beslissingen nemen over hoe zij de tijd en het geld die nodig zijn om nieuwe medicijnen in de wereld te brengen, kunnen toewijzen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.