How many crystal structures do you need to trust your docking results?
COVID Moonshotプロジェクトによる403個のSARS-CoV-2メインプロテアーゼ結晶構造の解析は、構造に基づくポーズ予測の精度が、ジェネリックスキャフォールドあたり約5つの構造を収集した後にプラトーに達することを示しており、創薬キャンペーンにおけるリソース配分を最適化するための実用的なガイドラインを提示している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
新薬発見という極めて重要な世界において、科学者たちはしばしば「構造ベースの創薬」と呼ばれる戦略に頼っています。複雑な三次元の鍵穴に完璧にフィットする鍵を設計しようとしているところを想像してみてください。この場合、鍵穴は人体内で病気を引き起こすタンパク質であり、鍵は新しい薬の分子です。鍵を適合させるためには、研究者は鍵穴がどのような形をしており、以前の鍵がその中にどのように収まっていたのかを正確に知る必要があります。数十年にわたり、この形状を見るための最も信頼できる方法は、薬を結合させた状態でタンパク質を凍結させ、X線を用いてその写真を撮ることでした。これは結晶構造と呼ばれるプロセスです。これらの画像は設計図として機能し、薬がどこに結合しているかを正確に示してくれるため、科学者は将来の薬のデザインをより強力かつ精密に微調整することができるのです。しかし、これらの写真を撮ることは費用がかかり、時間がかかり、困難な作業です。完璧な結晶を成長させて巨大な装置に送る必要があるため、科学者は「進むために、実際にどれだけの高価な写真を撮る必要があるのか？」という難しい選択に直面することがよくあります。
ある研究チームは、歴史上最も大規模でオープンな創薬の取り組みの一つである「COVID Moonshot」を振り返ることで、この問いに答えようとしました。このグローバルなプロジェクトは、新型コロナウイルス（COVID-19）を引き起こすウイルスの主要なプロテアーゼ（ウイルスが生存するために不可欠な酵素）に対して、数千種類の異なる化学的デザインをテストすることで、治療法を見出すことを目的としていました。キャンペーンの過程で、チームは403個という前例のない数の結晶構造を生成しました。これらはそれぞれ、わずかに異なる薬の分子が酵素に結合している様子を示しています。この膨大なデータセットは、分野における一般的な仮説を検証するためのユニークな機会を提供しました。多くの科学者は、より多くの結晶構造を収集すればするほど、コンピュータモデルが未知の新しい薬がどのように適合するかを予測する能力が高まると考えてきました。研究者たちは、より多くの写真を収集することが役に立たなくなる地点、つまり、もう一枚の写真を撮るコストが、それが提供する新しい情報の利益を上回ってしまう「収穫逓減（しゅうかくていげん）」の瞬間があるかどうかを調べたかったのです。
これを調査するために、研究者たちは「クロス・ドッキング」と呼ばれる手法を用いました。彼らは単に既存の画像を見るだけでなく、コレクション内のすべての薬分子を、他のすべての結晶構造の結合部位に配置することをコンピュータ上でシミュレートしました。そして、利用可能な参照構造に基づいて、コンピュータが薬の位置を正しく予測できるかどうかを確認しました。成功の基準は、コンピュータの推測が、実験的に観察された実際の位置から極めて微小な距離内に収まっているかどうかで測定されました。異なる数の参照構造を用いてこれらのシミュレーションを実行することで、データが追加されるにつれて精度がどのように向上するかを観察することができました。また、彼らは2つの異なるアプローチを比較しました。一つはタンパク質の形状のみを使用して適合を推測するもの、もう一つは過去の薬の形状をガイドとして使用して、コンピュータが新しい分子を整列させるのを助けるものです。
結果は、「多ければ多いほど良い」という考え方に異を唱える明確なパターンを明らかにしました。研究者たちは、予測の精度が、新しい薬がデータベース内の既存の薬とどの程度似ているかに大きく依存することを発見しました。新しい分子が以前のものと非常によく似ている場合、コンピュータはわずかな参照構造だけでその位置を高い精度で予測できました。しかし、最も驚くべき発見は、総数ではなく「構造の多様性」に関するものでした。チームは、特定の化学的骨格（スキャフォールド）に対して約5つの結晶構造があれば、それ以上の構造を追加しても、同タイプの構造を追加することによる利益はほとんど得られないことを発見しました。予測の成功率は横ばいになり、単に同じ種類の分子をさらに集めるだけでは、向上させることはほぼ不可能であるというレベルに達しました。
実際、この研究は、化学構造の多様性がデータの量よりもはるかに重要であることを示しました。このキャンペーンにおける最も成功した一連の薬において、同じ基本的な形状を持つ結晶構造がわずか5つあれば、95パーセント以上の成功率を達成するのに十分でした。同じ形状の構造を数十個追加しても、この数字を大幅に上げることはできませんでした。逆に、研究者が全く新しい化学的形状を持つ薬の位置を予測しようとすると、参照構造がその新しい形状と一致していなければ、精度は低下しました。このことは、リソースの最も価値のある使い道は、少しずつ異なるバージョンの薬の写真を撮り続けることではなく、全く新しい化学的形状が発見され次第、その写真を撮ることであるということを示唆しています。
研究者たちはまた、結晶構造の「質」が重要であるかどうかも調査しました。彼らは、画像の鮮明さや、モデル内の原子がどの程度揺らいでいるかといった要因を調べました。その結果、たとえ画像の質が低くても、化学的な形状が十分に似ていれば、コンピュータモデルは薬の位置を正確に予測できることがわかりました。これは、プロセスにおけるボトルネックはX線写真の質ではなく、コンピュータが薬の初期位置を生成する能力にあることを示しています。コンピュータに最適な推測をスコアリングする完璧な方法を与えたとしても、標準的なスコアリング手法で達成された成功率をそれ以上に高めることはできませんでした。このことは、主な課題が、可能性のあるリストの中から正しいものを選ぶことではなく、薬の初期位置を生成することにあることを示唆しています。
これらの知見は、将来の創薬キャンペーンに対する実用的なガイドを提供します。単一の化学シリーズに対して数百の結晶構造を収集することに時間と費用を費やす代わりに、科学者はより戦略的なセットを目指すことができます。数種類の異なる化学的骨格に対して、例えば1つの骨格につき5つから10つの構造を集めることに焦点を当てれば、数百個の構造を集めた場合とほぼ同等の予測能力を得ることができます。このアプローチにより、研究者はより迅速かつ効率的に動き、古い領域を再調査するのではなく、新しい化学的領域を探索することにリソースを向けることが可能になります。この研究は、メディシナルケミスト（創薬化学者）たちの長年の直感、すなわち「多様な参照点を持つことは、類似した参照点の深いセットを持つことよりも強力である」ということを裏付けています。収穫が減少する地点を理解することで、科学界は、新しい薬を世界に届けるために必要な時間と資金をどのように配分すべきかについて、より賢明な決定を下すことができるのです。
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