How many crystal structures do you need to trust your docking results?
L'analisi di 403 strutture cristalline della proteasi principale di SARS-CoV-2 provenienti dal progetto COVID Moonshot rivela che l'accuratezza della predizione della posa basata sulla struttura si stabilizza dopo la raccolta di circa cinque strutture per ogni scaffold generico, offrendo una linea guida pratica per ottimizzare l'allocazione delle risorse nelle campagne di scoperta di farmaci.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Nel mondo ad alta posta della scoperta di nuovi medicinali, gli scienziati si affidano spesso a una strategia chiamata scoperta di farmaci basata sulla struttura. Immaginate di cercare di progettare una chiave che si adatti perfettamente a una serratura tridimensionale complessa. In questo caso, la serratura è una proteina all'interno del corpo umano che causa una malattia, e la chiave è una nuova molecola di farmaco. Per far sì che la chiave si adatti, i ricercatori devono sapere esattamente come è fatta la serratura e come le chiavi precedenti si sono inserite in essa. Per decenni, il modo più affidabile per vedere questa forma è stato quello di congelare la proteina con un farmaco attaccato e scattarne una fotografia utilizzando i raggi X, un processo che crea una struttura cristallina. Queste immagini fungono da progetti, mostrando esattamente agli scienziati dove il farmaco si lega, in modo che possano perfezionare il design di futuri farmaci per renderli più forti e precisi. Tuttavia, scattare queste fotografie è costoso, lento e difficile. Richiede la crescita di cristalli perfetti e l'invio degli stessi a macchine massicce, il che significa che gli scienziati si trovano spesso di fronte a una scelta difficile: quante di queste costose foto devono effettivamente scattare prima di avere informazioni sufficienti per procedere?
Un team di ricercatori si è messo in viaggio per rispondere a questa domanda guardando indietro a uno dei più grandi e aperti sforzi di scoperta di farmaci della storia: il COVID Moonshot. Questo progetto globale mirava a trovare un trattamento per il virus che causa il COVID-19, testando migliaia di diversi design chimici contro la principale proteasi del virus, un enzima critico di cui il virus ha bisogno per sopravvivere. Nel corso della campagna, il team ha generato una collezione senza precedenti di 403 strutture cristalline, ognuna delle quali mostrava una molecola di farmaco leggermente diversa legata all'enzima. Questo enorme dataset ha fornito un'opportunità unica per testare un'ipotesi comune nel campo. Molti scienziati credevano che più strutture cristalline avessero raccolto, migliori sarebbero diventati i loro modelli informatici nel prevedere come nuovi farmaci non ancora visti si sarebbero adattati. I ricercatori volevano vedere se esisteva un punto in cui la raccolta di più foto smetteva di aiutare, un momento di rendimenti decrescenti in cui il costo di scattare un'altra foto superava il beneficio delle nuove informazioni fornite.
Per investigare su questo, i ricercatori hanno utilizzato un metodo chiamato cross-docking. Invece di guardare solo le foto che già possedevano, hanno usato i loro computer per simulare l'inserimento di ogni singola molecola di farmaco dalla collezione nel sito di legame di ogni altra struttura cristallina in loro possesso. Hanno poi verificato se il computer potesse prevedere correttamente la posizione del farmaco sulla base delle strutture di riferimento disponibili. Hanno misurato il successo verificando se l'ipotesi del computer fosse entro una distanza minuscola dalla posizione effettiva osservata sperimentalmente. Eseguendo queste simulazioni con diversi numeri di strutture di riferimento, hanno potuto osservare come l'accuratezza migliorasse all'aggiunta di nuovi dati. Hanno anche confrontato due approcci diversi: uno che utilizzava solo la forma della proteina per indovinare l'incastro, e un altro che utilizzava le forme dei farmaci precedenti come guida per aiutare il computer ad allineare le nuove molecole.
I risultati hanno rivelato un modello chiaro che sfida l'idea che "più è sempre meglio". I ricercatori hanno scoperto che l'accuratezza delle previsioni dipendeva fortemente da quanto il nuovo farmaco somigliasse ai farmaci già presenti nel database. Quando la nuova molecola assomigliava molto a una precedente, il computer poteva prevedere la sua posizione utilizzando solo pochi riferimenti strutturali. Tuttavia, la scoperta più sorprendente riguardò la varietà delle strutture piuttosto che il numero totale. Il team ha scoperto che una volta ottenute circa cinque strutture cristalline per un particolare framework chimico, o scaffold, l'aggiunta di altre strutture dello stesso tipo non forniva quasi alcun beneficio aggiuntivo. Il tasso di successo della previsione della posizione del farmaco si è stabilizzato, raggiungendo un livello in cui era quasi impossibile migliorare ulteriormente semplicemente raccogliendo lo stesso tipo di molecola.
In effetti, lo studio ha dimostrato che la diversità delle strutture chimiche era molto più importante del puro volume di dati. Per la serie di farmaci più di successo nella campagna, avere solo cinque strutture cristalline della stessa forma di base era sufficiente per raggiungere un tasso di successo superiore al 95 percento. Aggiungere decine di altre strutture di quella stessa forma non aumentava significativamente questo numero. Al contrario, quando i ricercatori cercavano di prevedere la posizione di un farmaco con una forma chimica completamente nuova, l'accuratezza diminuiva a meno che non avessero una struttura di riferimento che corrispondesse a quella nuova forma. Ciò suggerisce che l'uso più prezioso delle risorse non è continuare a scattare foto di versioni leggermente diverse dello stesso farmaco, ma scattare foto di intere nuove forme chimiche non appena vengono scoperte.
I ricercatori hanno anche esaminato se la qualità delle strutture cristalline importasse. Hanno osservato fattori come la nitidezza delle immagini e quanto gli atomi sembrassero oscillare nel modello. Hanno scoperto che, anche con immagini di qualità inferiore, i modelli informatici potevano ancora prevedere le posizioni dei farmaci con precisione, purché le forme chimiche fossero abbastanza simili. Ciò indica che il collo di bottiglia nel processo non è la qualità delle foto a raggi X, ma la capacità del computer di generare la posizione iniziale corretta del farmaco. Anche quando al computer veniva data un'ottima modalità per valutare la migliore ipotesi, non riusciva a migliorare molto il tasso di successo rispetto a quanto ottenuto con un metodo di valutazione standard. Ciò suggerisce che la sfida principale risieda nella generazione iniziale della posizione del farmaco, non nella scelta della posizione corretta da un elenco di possibilità.
Questi risultati offrono una guida pratica per le future campagne di scoperta di farmaci. Invece di spendere tempo e denaro raccogliendo centinaia di strutture cristalline per una singola serie chimica, gli scienziati possono ora puntare a un set più piccolo e strategico. Concentrandosi sulla raccolta di strutture per pochi diversi framework chimici, forse cinque o dieci strutture per framework, possono ottenere quasi lo stesso potere predittivo di chi ne ha raccolte centinaia. Questo approccio consente ai ricercatori di muoversi più velocemente ed efficientemente, indirizzando le proprie risorse verso l'esplorazione di nuovi territori chimici piuttosto che il riesame di terreni già battuti. Lo studio conferma un'intuizione di lunga data tra i chimici medicinali: avere un insieme diversificato di punti di riferimento è più potente di avere un insieme profondo di punti simili. Comprendendo dove i rendimenti diminuiscono, la comunità scientifica può prendere decisioni più intelligenti su come allocare il tempo e il denaro necessari per portare nuovi medicinali al mondo.
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