How many crystal structures do you need to trust your docking results?
对 COVID Moonshot 项目中 403 个 SARS-CoV-2 主蛋白酶晶体结构的分析表明，在每个通用骨架收集约五个结构后，基于结构的构象预测准确度会出现平台期，这为优化药物发现过程中的资源分配提供了实用的指导方针。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在寻找新药的高风险世界中，科学家们经常依赖一种被称为基于结构的药物发现（structure-based drug discovery）的策略。想象一下，你正试图设计一把能完美契合复杂三维锁具的钥匙。在这种情况下，这把“锁”是人体内引起疾病的一种蛋白质，而“钥匙”则是新的药物分子。为了让钥匙能够契合，研究人员需要准确了解锁的形状，以及之前的钥匙是如何在其中停留的。几十年来，观察这种形状最可靠的方法是将蛋白质与药物结合后使其冻结，然后使用 X 射线对其进行成像，这个过程会产生晶体结构。这些图像就像蓝图，向科学家展示了药物具体结合在哪里，以便他们可以调整未来药物的设计，使其更强效、更精准。然而，拍摄这些照片既昂贵又缓慢且困难。它需要培育完美的晶体并将其送往大型机器，这意味着科学家经常面临一个艰难的选择：在拥有足够的信息向前推进之前，他们究竟需要拍摄多少张这些昂贵的照片？
一个研究小组决定通过回顾历史上规模最大且最开放的药物发现努力之一——COVID Moonshot（新冠月球计划）——来回答这个问题。这一全球性项目旨在通过测试数千种不同的化学设计，针对导致新冠肺炎的病毒中的主要蛋白酶（该酶是病毒生存的关键酶）来寻找治疗方法。在整个活动期间，团队生成了前所未有的 403 个晶体结构，每个结构都显示了一个略有不同的药物分子结合在酶上的情况。这个庞大的数据集提供了一个测试领域内一个常见假设的独特机会。许多科学家认为，收集的晶体结构越多，他们的计算机模型在预测新的、未见的药物如何契合时就会变得越好。研究人员想要看看是否存在一个点，即收集更多的照片不再产生帮助，即出现收益递减的时刻，此时拍摄另一张照片的成本超过了它所提供的额外信息的收益。
为了调查这一点，研究人员使用了一种称为交叉对接（cross-docking）的方法。他们不仅仅是观察他们已经拥有的照片，而是利用计算机将集合中的每一个药物分子模拟放入其他所有晶体结构的结合位点中。然后，他们检查计算机是否能根据现有的参考结构正确预测药物的位置。他们通过观察计算机的猜测是否在实验观察到的实际位置的极小距离内来衡量成功。通过使用不同数量的参考结构运行这些模拟，他们可以观察随着数据的增加，准确性是如何提高的。他们还比较了两种不同的方法：一种仅使用蛋白质的形状来猜测契合情况，另一种则使用先前药物的形状作为引导，帮助计算机对齐新的分子。
结果揭示了一个挑战“多多益善”观念的清晰模式。研究人员发现，预测的准确性在很大程度上取决于新药物与数据库中现有药物的相似程度。当新分子看起来与之前的分子非常相似时，计算机只需几个参考结构就能高精度地预测其位置。然而，最令人惊讶的发现是关于结构的“多样性”而非“总量”。团队发现，一旦他们拥有了针对特定化学框架（或支架）的大约五个晶体结构，再添加同类型的更多结构几乎不会带来额外的收益。该类型的成功率趋于平稳，达到了一个仅靠收集更多同类分子几乎无法进一步提升的水平。
事实上，这项研究表明，化学结构的多样性远比数据的纯量更为重要。对于该活动中最成功的药物系列，仅需拥有五个具有基本形状相同的晶体结构，就足以达到超过 95% 的成功率。为该形状添加数十个结构并没有显著提高这个数字。相反，当研究人员尝试预测一种具有全新化学形状的药物的位置时，除非他们拥有与该新形状相匹配的参考结构，否则准确性会下降。这表明，资源的价值最高的使用方式不是去拍摄略微不同的药物版本的照片，而是在发现全新的化学形状时立即对其进行拍摄。
研究人员还检查了晶体结构的质量是否重要。他们观察了图像的清晰度以及模型中原子振动的程度。他们发现，即使是较低质量的图像，只要化学形状足够相似，计算机模型仍然可以准确预测药物的位置。这表明，流程中的瓶로点不在于 X 射线照片的质量，而在于计算机生成药物初始位置的能力。即使计算机被赋予了一个完美的评分方式来选出最佳猜测，它也无法在标准评分方法的基础上显著提高成功率。这表明，主要的挑战在于初始生成药物位置的过程，而不是从一系列可能性中挑选出正确的一个。
这些发现为未来的药物发现活动提供了实用的指南。与其花费时间和金钱收集数百个单一化学系列的晶体结构，科学家现在可以瞄准一个规模更小、更具战略性的集合。通过专注于为一些不同的化学框架收集（例如每个框架五到十个）结构，他们可以获得与收集数百个结构几乎相同的预测能力。这种方法使研究人员能够更快、更高效地行动，将资源导向探索新的化学领域，而不是反复研究旧有的领地。这项研究证实了药物化学家长期以来的直觉：拥有一组多样化的参考点比拥有一组深度的相似参考点更有力。通过了解收益递减之处，科学界可以做出更明智的决策，从而如何分配时间与资金，将新药带给世界。
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