AlphaConformers: Structure-guided sampling enables prediction of multiple protein conformations

تُعد البروتينات هي محركات الحياة، فهي آلات دقيقة تبني الخلايا، وتحارب العدوى، وتنفذ التفاعلات الكيميائية التي تبقينا على قيد الحياة. لفترة طويلة، نظر العلماء إلى هذه الجزيئات كأجسام ثابتة، مثل تماثيل صلبة ذات شكل واحد لا يتغير. نحن نعلم الآن أن هذه الرؤية غير مكتملة؛ فالبروتينات ديناميكية، فهي تتنفس، وتتلوى، وتغير أشكالها لتأدية مهام مختلفة. قد يبدو البروتين بشكل ما عندما يكون في حالة خمول، وبشكل مختلف تماماً عندما يكون نشطاً أو مرتبطاً بدواء. إن فهم هذه التحولات أمر بالغ الأهمية لأن شكل البروتين هو ما يحدد وظيفته. فإذا أراد عالم تصميم دواء لإيقاف مرض ما، فعليه أن يعرف بالضبط الشكل الذي يتخذه البروتين المستهدف عندما يكون في حالة عمل، وليس فقط الشكل الذي يتخذه عندما يكون في حالة راحة.

حتى وقت قريب، غيّر برنامج حاسوبي قوي يُدعى "AlphaFold2" قواعد اللعبة من خلال التنبؤ بأشكال البروتينات بدقة مذهلة. ومع ذلك، فإن هذا البرنامج لديه نقطة عمياء: فهو يميل إلى إنتاج نسخة واحدة فقط من البروتين، وعادة ما تكون النسخة الأكثر استقراراً أو شيوعاً. وغالباً ما يغفل عن الأشكال البديلة التي قد يتخذها البروتين، لا سيما تلك التي تظهر عندما يتفاعل البروتين مع جزيئات أخرى. هذا القصور يترك الباحثين أمام صورة غير مكتملة، غير قادرين على رؤية النطاق الكامل للحركة الذي يحدد كيفية عمل هذه الآلات البيولوجية في الواقع.

ولحل هذه المشكلة، طور فريق من الباحثين نهجاً جديداً يسمى "AlphaConformers". فبدلاً من مطالبة الحاسوب بتخمين شكل ما من الصفر، يقوم هذا النهج الجديد بتوجيه البرنامج باستخدام أمثلة واقعية موجودة في الطبيعة. الفكرة الجوهرية بسيطة لكنها قوية: إذا كان البروتين قد غير شكله من قبل، فمن المرجح أن بروتينات أخرى مشابهة قد فعلت الشيء نفسه. قام الباحثون ببناء نظام يبحث في قواعد بيانات ضخمة لهياكل بروتينية معروفة للعثور على هذه الأقارب المشابهة. وبمجرد العثور عليها، يتم ترتيب هذه الهياكل المرتبطة وتنظيمها في مجموعات تمثل أشكالاً محتملة مختلفة. ثم تُغذى هذه المجموعات في برنامج التنبؤ كإشارات محددة، أو فرضيات، حول ما قد يبدو عليه البروتين المستهدف في حالات مختلفة.

بعد ذلك، يقوم النظام بتشغيل برنامج التنبؤ عدة مرات، وفي كل مرة يدفع البرنامج نحو أحد هذه الأشكال البديلة المقترحة من قاعدة البيانات. والنتيجة هي مجموعة من النماذج المختلفة لنفس البروتين، بدلاً من مجرد إجابة واحدة. ثم يقوم الباحثون بفرز هذه النماذج، وتجميع المتشابه منها، وتصفية الخيارات الأقل احتمالاً. تسمة هذه العملية تتيح لهم رؤية طيف من الأشكال، مما يكشف عن الحركات الدقيقة التي يقوم بها البروتين أثناء انتقاله بين حالة الراحة وحالة الارتباط باللجين (الجزيء المرتبط).

اختبر الفريق هذا المنهج على مجموعة مختارة بعناية تضم 88 بروتيناً، كان العلماء يعرفون بالفعل شكلها في حالة الراحة وشكلها عندما ترتبط بجزيء ما. في هذه الاختبارات، غالباً ما فشل برنامج التنبؤ القياسي في إيجاد الشكل البديل، حيث ظل متمسكاً بالشكل الواحد الأكثر شيوعاً. ومع ذلك، نجح "AlphaConformers" في توسيع نطاق البحث واستعادة هذه الحالات المفقودة. لقد تفوق على الطرق المتقدمة الأخرى المتاحة حالياً، محتلاً المرتبة الأولى في قدرته على نمذجة التحولات الصغيرة والدقيقة التي تحدث بين الحالتين.

تُظهر هذه النتائج أن المعلومات الهيكلية المخزنة بالفعل في قواعد البيانات العلمية يمكن استخدامها لتوجيه أدوات التنبؤ القوية نحو فهم أكثر اكتمالاً لسلوك البروتين. ومن خلال الاستفادة من المعرفة الجماعية لكيفية تحرك البروتينات المماثلة، أظهر الباحثون أنه من الممكن توجيه الحاسوب لرؤية النطاق الكامل لحياة البروتين، وليس مجرد لحظة واحدة متجمدة. هذا لا يعني أن مشكلة التنبؤ بكل شكل ممكن للبروتين قد حُلت، ولكنه يثبت أن الطريق إلى الأمام يكمن في استخدام التاريخ الغني للهياكل المعروفة لإثراء التنبؤ بالمجهول.